[發明專利]一種雷迪帕維關鍵中間體及其制備方法

在審

• 申請號: 201711120906.7
• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN107879908A
• 公開（公告）日: 2018-04-06
• 發明（設計）人: 杜小鵬;許良志;胡志剛;何大榮;錢祝進;何勇;劉莊子
• 申請（專利權）人: 安徽諾全藥業有限公司
• 主分類號: C07C45/45
• 分類號: C07C45/45;C07C49/813
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙)34124
• 代理人: 施興華

技術領域

本發明涉及原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種雷迪帕維中間體的制備方法。

背景技術

雷迪帕維(又稱索非布韋)主要用于治療丙型肝炎感染。丙型病毒性肝炎簡稱丙型肝炎或丙肝，是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎。據世界衛生組織統計，全球HCV的感染率約為3％，共約1.8億人。在美國丙肝患者大約有320萬人。HCV感染主要包括免疫介導和HCV直接損傷兩種，感染以后導致肝臟發炎以致肝功能下降甚至衰竭，病理表現以肝細胞壞死和淋巴細胞浸潤為主。大多數的丙肝患者感染以后很久才發現肝損傷癥狀。感染20至30年有10％～20％的患者發展為肝硬化，1％-5％患者會因發生肝細胞癌(HCC)死亡。而且肝硬化一旦出現失代償情況，如出現黃疸，腹腔積液，靜脈曲張破裂出血，肝性腦病等，其生存率會急劇下降。

Harvoni是吉利德抗丙肝重磅產品Sovaldi(通用名：sofosbuvir索非布韋)和固定劑量的蛋白酶NS5A抑制劑ledipasvir的復方組合。Harvoni是第一個批準用于治療基因1型丙肝感染，且不需要聯合干擾素或利巴韋林的全口服抗丙肝方案。Harvoni既可以單藥使用，也可以和其它口服制劑比如利巴韋林聯合使用。

支持FDA批準Harvoni的關鍵數據主要來自3個共有1518例患者參與的3期臨床實驗。這些患者有之前未接受過治療的，也包括之前接受過治療但療效不佳并且含有肝硬化的患者。受試者隨機分為Harvoni單藥治療組或和利巴韋林聯合用藥組。一級觀察終點是治療12周后持續病毒學應答率(SVR12)。結果發現，第一個3期實驗有94％的之前未接受過治療的患者在治療8周后獲得持續病毒學應答，而且療程延長到12周后持續病毒學應答率增加至96％。第二個含有部分肝硬化患者的3期臨床實驗在治療12周后取得99％的持續病毒學應答率。第三個臨床實驗評價之前接受過治療但沒有應答，并且包括一些肝硬化的患者。經過12和24周的Harvoni治療分別有94％和99％的患者獲得持續病毒學應答。這些實驗中常見的副作用是疲勞和頭痛。雷迪帕維中間體是專利保護到期的品種，國內的工藝技術尚不完善。

發明內容

本發明的目的在于提供一種雷迪帕維關鍵中間體及其制備方法，以解決上述背景技術中提出的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：提供一種雷迪帕維關鍵中間體LD-J，具有如下所示的結構：

為實現上述目的，本發明還提供如下技術方案：一種雷迪帕維關鍵中間體LD-J的制備方法，包括如下步驟：

(1)LD-G制備

(2)LD-H制備

(3)LD-I制備

(4)格式試劑的制備

(5)LD-J制備

作為本發明的優選方式之一，步驟(1)的具體步驟為：向反應釜中加入LD-SM2、N-甲基吡咯烷酮，攪拌至溶解，分批量加入溴化試劑N-溴代丁二酰亞胺，然后加入催化劑過氧化苯甲酰，控制反應溫度在60-70℃，攪拌反應7-9小時，HPLC監控反應完成,降溫至18-22℃，加入水，分層，下層液體加入甲醇有大量固體析出，離心烘干得白色固體LD-G。

作為本發明的優選方式之一，步驟(2)的具體步驟為：將LD-G和乙酸加入反應釜中，加熱至40-45℃，并且攪拌25-35分鐘，溶清，調節反應釜溫度至20-30℃后，加入18-22％硫酸，接著加入碘，碘酸鉀，將反應液在56-60℃下加熱3.5-4.5h，HPLC監控反應完成，然后將反應液冷卻至20-25℃，將8-10％的亞硫酸鈉溶液加入反應混合物中，保持溫度在20-30℃，繼續攪拌0.5-1.5h，離心，濾餅用水淋洗，干燥，得到固體產物LD-H。