[發明專利]一種雷迪帕維關鍵中間體及其制備方法

在審

• 申請號: 201711120906.7
• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN107879908A
• 公開（公告）日: 2018-04-06
• 發明（設計）人: 杜小鵬;許良志;胡志剛;何大榮;錢祝進;何勇;劉莊子
• 申請（專利權）人: 安徽諾全藥業有限公司
• 主分類號: C07C45/45
• 分類號: C07C45/45;C07C49/813
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙)34124
• 代理人: 施興華

1.一種雷迪帕維關鍵中間體LD-J，其特征在于，具有如下所示的結構：

2.一種權利要求1所述的一種雷迪帕維關鍵中間體LD-J的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)LD-G制備

(2)LD-H制備

(3)LD-I制備

(4)格式試劑的制備

(5)LD-J制備

3.根據權利要求2所述的一種雷迪帕維關鍵中間體LD-J的制備方法，其特征在于，步驟(1)的具體步驟為：向反應釜中加入LD-SM2、N-甲基吡咯烷酮，攪拌至溶解，分批量加入溴化試劑N-溴代丁二酰亞胺，然后加入催化劑過氧化苯甲酰，控制反應溫度在60-70℃，攪拌反應7-9小時，HPLC監控反應完成,降溫至18-22℃，加入水，分層，下層液體加入甲醇有大量固體析出，離心烘干得白色固體LD-G。

4.根據權利要求2所述的一種雷迪帕維關鍵中間體LD-J的制備方法，其特征在于，步驟(2)的具體步驟為：將LD-G和乙酸加入反應釜中，加熱至40-45℃，并且攪拌25-35分鐘，溶清，調節反應釜溫度至20-30℃后，加入18-22％硫酸，接著加入碘，碘酸鉀，將反應液在56-60℃下加熱3.5-4.5h，HPLC監控反應完成，然后將反應液冷卻至20-25℃，將8-10％的亞硫酸鈉溶液加入反應混合物中，保持溫度在20-30℃，繼續攪拌0.5-1.5h，離心，濾餅用水淋洗，干燥，得到固體產物LD-H。

5.根據權利要求2所述的一種雷迪帕維關鍵中間體LD-J的制備方法，其特征在于，步驟(3)的具體步驟為：將反應釜中加入四氫呋喃、LD-H、N－氟代苯磺酰亞胺(NFSI)，攪拌使固體溶解，氮氣置換3次，在氮氣保護下，將反應液降溫至-75-(-65)℃，溫度保持在低于-55℃以下滴加丁基鋰的正己烷溶液(1.0M)，滴畢，控制內部溫度-60℃以下，繼續反應1.5-2h(HPLC監控反應完成)，加入甲醇淬滅反應，調整溫度至-22-(-18)℃后，HPLC分析顯示出過量的N－氧代苯碳酰亞胺完全消耗，將溫度調節至0-2℃，加入正己烷，繼續攪拌20-30分鐘，過濾，用正己烷淋洗濾餅，將濾液在28℃以下真空濃縮至2.5-3.0體積，加入二氯甲烷，加熱回流40-60分鐘，將混合物濃縮至3.5-4.5體積，加入另外的甲醇，并且溶液再次濃縮至3.5-4.5體積，降溫，過濾，并且用甲醇淋洗兩次，干燥，得到固體的產物LD-I。

6.根據權利要求2所述的一種雷迪帕維關鍵中間體LD-J的制備方法，其特征在于，步驟(4)的具體步驟為：向反應釜中加入四氫呋喃，鎂屑，加熱到45-55℃，溫度穩定后，加入含THF和異丙基氯的溶液，繼續攪拌至有明顯升溫；繼續滴加含THF和異丙基氯的混合液，滴畢，繼續保溫45-55℃攪拌3-4h，降溫后該溶液直接裝桶用于下一步。

7.根據權利要求2所述的一種雷迪帕維關鍵中間體LD-J的制備方法，其特征在于，步驟(5)的具體步驟為：將反應釜中加入LD-I和四氫呋喃；氮氣置換3次，在氮氣保護下，將溶液冷卻至-10℃，緩慢加入2N異丙基氯化鎂的THF溶液，所得反應液在-10℃下攪拌1-2h，直至反應完全，將2－氯－N－甲氧基－N－甲基乙酰胺溶解于甲基叔丁基醚中，然后將2－氯－N－甲氧基－N－甲基乙酰胺溶液緩慢加入反應釜中，滴加時保持內部溫度在-10℃至0℃，滴畢，將內部溫度調至0℃，繼續攪拌2h，反應完成后，加入1N鹽酸，分層，并且用甲基叔丁基醚萃取水層，合并有機層，減壓濃縮至10體積，調整溫度至20-25℃，并且攪拌大約2h，離心，并且用異丙醇洗滌濾餅，干燥，得到固體的產物LD-J。