[發明專利]一種伊魯替尼的制備方法

在審

• 申請號: 201711120491.3
• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN107652294A
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發明（設計）人: 錢祝進;許良志;胡志剛;何大榮;杜小鵬;何勇;劉莊子
• 申請（專利權）人: 安徽諾全藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙)34124
• 代理人: 施興華

技術領域

本發明涉及原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種伊魯替尼的制備方法。

背景技術

伊魯替尼是Pharmacyclics/Johnson&Johnson共同開發的BTK抑制劑，此次經FDA突破性藥物、優先審評、加速批準、孤兒藥四重通道批準用于套細胞淋巴瘤。2013年11月被美國FDA批準上市可用于套細胞淋巴瘤(MCL)的治療，并與2014和2015年增加適應癥至復發或難治性套細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病及華氏巨球蛋白血癥的首選用藥。目前其中間體主要出口印度，有關伊魯替尼的制備方法已有研究報道，美國專利第US20080108636號、第US2008058528號、第US2009050897號、第US2010254905號和第US2011039190號報道了伊魯替尼及其類似物的合成方法。該方法以4-苯氧基苯甲酸為原料，經過酰化、縮合、甲氧基化、吡唑環化、嘧啶環化、N-烷基化、脫保護和烯丙酰化等反應，使官能團不斷累加，最終制得目標產物。但該路線步驟多，需要使用多種非常規的原料和試劑，特別是三甲基硅重氮甲烷和高分子負載的三苯基膦等具有潛在的危險性和環境污染性，因而不利于工業化。

世界專利申請第W02013003629號及中國專利第CN103121999號則報道了另一種改進的伊魯替尼的制備方法，其都以1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺為原料，分別通碘代或溴代制備3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺或3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。所得的鹵代物再依次經Suzuki偶聯反應、Mitsunobu耦合反應、脫保護及酰胺化反應得到目標產物。與原研反應相比，該合成方法步驟有所減少，總收率有所提高。但由于沒有涉及母環1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的制備，且制備過程要使用鹵代、Suzuki偶聯、Mitsunobu耦合等反應，使得制造成本及反應條件均不理想。

發明內容

本發明的目的在于提供一種伊魯替尼的制備方法，以解決上述背景技術中提出的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種伊魯替尼的制備方法，包括如下步驟：

(1)IB-A的制備

(2)IB-B的制備

(3)IB-C的制備

(4)IB-D的制備

(5)IB-E的制備

(6)IB-F的制備

(7)IB-G的制備

(8)IB-H制備

(9)IB-J的制備

作為本發明的優選方式之一，步驟(1)中的具體制備方法為：常溫攪拌下，向IB-SM1和IB-SM2的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸鉀、碘化亞銅，加料結束后，反應混合液在100-120℃攪拌7-9小時，減壓濃縮回收N,N-二甲基甲酰胺，加入800-900L水，用甲基叔丁基醚萃取，有機萃取液水洗，回收有機溶劑后加入乙醇，所得IB-A乙醇溶液直接用于下一步反應。

作為本發明的優選方式之一，步驟(2)中的具體制備方法為：常溫攪拌下，向IB-A乙醇溶液中加入氫氧化鈉的水溶液，加料結束后，反應混合液在60-80℃攪拌1-2小時，濃縮回收乙醇，降溫至10℃以下，在10℃以下加35-37％鹽酸調節pH值至2-3，混合液在室溫下攪拌2-3小時，將產生的固體離心、干燥，得到白色固體產物IB-B。

作為本發明的優選方式之一，步驟(3)中的具體制備方法為：向反應釜中加入IB-B，二氯甲烷和二氯亞砜溶液在30-50℃攪拌回流11-13小時，減壓濃縮回收二氯甲烷和氯化亞砜，殘留液加入四氫呋喃，可直接用于下一步反應而無需進一步純化。

作為本發明的優選方式之一，步驟(4)中的具體制備方法為：0-2℃，向丙二腈的下燥四氫呋喃溶液中加入二異丙基乙胺，加料結束后，升溫至室溫攪拌1-2h，隨后冷卻至0-2℃，向反應混合液中慢慢加入IB-C的干燥四氫呋喃溶液，加料結束后，反應混合液在0-2℃攪拌1-2小時，慢慢加入水淬滅反應，淬滅結束后，加入14-16％氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機萃取液用水和15-25％食鹽水洗，濃縮有機溶劑得到紅色油狀粗產物，用1，4－二氧六環重結晶，離心，干燥得到固體產物IB-D。