[發明專利]一種伊魯替尼的制備方法

在審

• 申請號: 201711120491.3
• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN107652294A
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發明（設計）人: 錢祝進;許良志;胡志剛;何大榮;杜小鵬;何勇;劉莊子
• 申請（專利權）人: 安徽諾全藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙)34124
• 代理人: 施興華

1.一種伊魯替尼的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)IB-A的制備

(2)IB-B的制備

(3)IB-C的制備

(4)IB-D的制備

(5)IB-E的制備

(6)IB-F的制備

(7)IB-G的制備

(8)IB-H制備

(9)IB-J的制備

2.根據權利要求2所述的一種伊魯替尼的制備方法，其特征在于，步驟(1)中的具體制備方法為：常溫攪拌下，向IB-SM1和IB-SM2的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸鉀、碘化亞銅，加料結束后，反應混合液在100-120℃攪拌7-9小時，減壓濃縮回收N,N-二甲基甲酰胺，加入800-900L水，用甲基叔丁基醚萃取，有機萃取液水洗，回收有機溶劑后加入乙醇，所得IB-A乙醇溶液直接用于下一步反應。

3.根據權利要求2所述的一種伊魯替尼的制備方法，其特征在于，步驟(2)中的具體制備方法為：常溫攪拌下，向IB-A乙醇溶液中加入氫氧化鈉的水溶液，加料結束后，反應混合液在60-80℃攪拌1-2小時，濃縮回收乙醇，降溫至10℃以下，在10℃以下加35-37％鹽酸調節pH值至2-3，混合液在室溫下攪拌2-3小時，將產生的固體離心、干燥，得到白色固體產物IB-B。

4.根據權利要求2所述的一種伊魯替尼的制備方法，其特征在于，步驟(3)中的具體制備方法為：向反應釜中加入IB-B，二氯甲烷和二氯亞砜溶液在30-50℃攪拌回流11-13小時，減壓濃縮回收二氯甲烷和氯化亞砜，殘留液加入四氫呋喃，可直接用于下一步反應而無需進一步純化。

5.根據權利要求2所述的一種伊魯替尼的制備方法，其特征在于，步驟(4)中的具體制備方法為：0-2℃，向丙二腈的下燥四氫呋喃溶液中加入二異丙基乙胺，加料結束后，升溫至室溫攪拌1-2h，隨后冷卻至0-2℃，向反應混合液中慢慢加入IB-C的干燥四氫呋喃溶液，加料結束后，反應混合液在0-2℃攪拌1-2小時，慢慢加入水淬滅反應，淬滅結束后，加入14-16％氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機萃取液用水和15-25％食鹽水洗，濃縮有機溶劑得到紅色油狀粗產物，用1，4－二氧六環重結晶，離心，干燥得到固體產物IB-D。

6.根據權利要求2所述的一種伊魯替尼的制備方法，其特征在于，步驟(5)中的具體制備方法為：向反應釜中加IB-D，二氧六環、碳酸鉀和硫酸二甲酯，加料結束后，反應混合液加熱至70-90℃，攪拌2-4小時，減壓濃縮回收二氧六環，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機萃取液用水洗滌，減壓濃縮回收乙酸乙酯，得到粗產物，用1：1的正庚烷/乙酸乙酯重結晶，離心，烘干得到灰黃色固體產物IB-E。

7.根據權利要求2所述的一種伊魯替尼的制備方法，其特征在于，步驟(6)中的具體制備方法為：向反應釜加入IB-E，乙醇溶液中加入80-90％水合肼，加料結束后，反應混合物于80-100℃回流1-3h，減壓濃縮回收乙醇，加入水結晶，離心，干燥得到固體IB-F。

8.根據權利要求2所述的一種伊魯替尼的制備方法，其特征在于，步驟(7)中的具體制備方法為：將IB-F加入到反應釜中，加入甲酰胺，在氮氣保護下，加熱至170-190℃，并在170-190℃下攪拌3-5h，將反應混合物冷卻到20-40℃，加入水離心得到固體，并用甲醇洗滌，干燥得到IB-G。

9.根據權利要求1所述的一種伊魯替尼的制備方法，其特征在于，步驟(8)中的具體制備方法為：將IB-G，三苯基膦和四氫呋喃加入反應釜中，攪拌后加入(S)-N-BOC-3-羥基哌啶，接著加入偶氮二甲酸二異丙酯，將反應混合物在室溫下攪拌7-9h，過濾反應混合物，所得溶液加入15-25％食鹽水洗滌2遍，有機相濃縮，用甲基叔丁基醚結晶，過濾，干燥得到IB-H。

10.根據權利要求1所述的一種伊魯替尼的制備方法，其特征在于，步驟(9)中的具體制備方法為：將IB-H加入反應釜中，加入二氧六環，在0-2℃通入氯化氫氣體，升溫至20-30℃攪拌1-2h，反應液濃縮，剩余物加入二氯甲烷溶解，加入三乙胺，接著滴加加丙烯基酰氯，2-3小時后停止反應，反應混合物用4-6％檸橡酸水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，有機層濃縮，加甲基叔丁基醚結晶，過濾，得到的粗品，加入乙醇后加熱至35-45℃溶解，加入活性炭，在40-50℃攪拌2-3h，通過硅藻土的濾餅熱過濾，所得濾液降溫至0-2℃析晶，過濾干燥得到IB-J。