[發明專利]一種三芐糖苷的制備方法

有效

• 申請號: 201711118670.3
• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN109776624B
• 公開（公告）日: 2022-02-08
• 發明（設計）人: 張貴民;王洪鋒;鮑廣龍
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H15/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種三芐糖苷的制備方法。具體步驟包括：以3,5,6?三芐氧基?1,2?氧?異亞丙基?α?D?呋喃葡萄糖為起始反應物，在酸性條件下發生脫保護反應生成3,5,6?三芐氧基?D?呋喃葡萄糖粗品，依次經兩次精制提純得3,5,6?三芐氧基?D?呋喃葡萄糖純品，最后在酸性條件下經乙醚化反應制得乙基?3,5,6?三芐氧基?D?呋喃葡萄糖苷。本發明方法制備三芐糖苷，中間體合成及分離純化操作簡便、避免柱層析操作，且終產品質量好、純度較高，可明顯縮短生產周期。

技術領域

本發明屬于藥物化學的技術領域,具體涉及一種三芐糖苷的制備方法。

背景技術

三芐糖苷(Tribenoside,TBS)，即乙基-3,5,6-三芐氧基-D-呋喃葡萄糖苷，化合物CAS登記號：10310-32-4，具體結構式如下所示：

三芐糖苷由兩種光學異構體α體和β體組成。它是一種毛細血管保護劑，具有抗炎、抗毒素、治愈創傷組織及較弱的鎮痛作用，與神經鞘氨醇合用可預防性地對抗革蘭氏陰性及陽性菌。該藥于上世紀50年代發現并合成，于1999年由日本首先開發為治療痔瘡的口服藥物，由于其具有極強的脂溶性，易于被小腸吸收，藥物利用率較高，故其臨床療效較其它同類藥物有很大提高。通?？梢圆捎脗鹘y低壓柱層析的方法制備得到TBS產品，但是工藝技術耗時長，生產量也受到限制，同時純度也不高。

目前報道的乙基-3,5,6-三芐氧基-D-呋喃葡萄糖苷的制備方法比較少，其中專利US3157634報道的合成路線如下：

由于該路線中采用的起始原料純度較低，使得中間體Ⅱ中混有較多副產物，進而導致目標產品純化難度增加，雖然通過多次重結晶以及蒸餾等操作可得到目標產品但是目標產品總收率較低，不適合工業化生產。

專利GB1310382報道的合成路線如下：

目標產品的獲得仍需要多次重結晶以及蒸餾操作，與上述路線相比并無明顯優勢。此外，有專利報道以中間體IV作為提純中間體Ⅱ'的方法，同時中間體IV在酸性條件下水解可直接作為中間體Ⅱ'的供體。該方法雖然能減少合成目標產品過程中有關物質的含量，但目標產品的獲得需要通過較為繁瑣的柱層析操作。所述中間體Ⅳ結構式如下：

發明內容

針對目前在制備三芐糖苷的過程中所存在的生產周期較長以及純度不高的問題，提供一種采用兩步精制法提純中間體Ⅰ，進而得到目標化合物的新方法。

本發明具體技術方案為：以3,5,6-三芐氧基-1,2-氧-異亞丙基-α-D-呋喃葡萄糖為起始原料，依次經脫保護、乙醚化兩步反應合成乙基-3,5,6-三芐氧基-D-呋喃葡萄糖苷。

該方法具體包括以下步驟：

(1)在酸性條件下,3,5,6-三芐氧基-1,2-氧-異亞丙基-α-D-呋喃葡萄糖發生脫保護反應得到3,5,6-三芐氧基-D-呋喃葡萄糖油狀物粗品；

(2)然后將所得油狀物粗品在醚-烴混合溶劑中經過一次精制固化得到3,5,6-三芐氧基-D-呋喃葡萄糖固體粗品；

(3)依次將所得固體粗品在醇-烴混合溶劑中經過二次精制得到3,5,6-三芐氧基-D-呋喃葡萄糖純品；

(4)最后將所得3,5,6-三芐氧基-D-呋喃葡萄糖純品于酸性條件下與乙醇經乙醚化反應制得目標化合物。

技術路線如下所示：