[發(fā)明專利]一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711117078.1
• 申請(qǐng)日: 2017-11-13
• 公開（公告）號(hào): CN107778279B
• 公開（公告）日: 2020-05-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳本順
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇歐信制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D319/06
• 分類號(hào): C07D319/06
• 代理公司: 南京思拓知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤

1.一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法，其特征在于：所述的制備方法如下：

在惰性環(huán)境下，冰浴，向鋰粒(0.139g，0.02mol)中加入40mL四氫呋喃，攪拌，加入碘化鈉(0.015g，0.1mmol)，緩慢滴加化合物II(2.79g，0.01mol)的四氫呋喃溶液10mL，緩慢升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)3個(gè)小時(shí)；反應(yīng)完成后，得到化合物III所示的四氫呋喃溶液；該溶液繼續(xù)儲(chǔ)存于惰性環(huán)境中，用于下一步反應(yīng)；

在惰性環(huán)境下，向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g，0.01mol)中加入10mL四氫呋喃，冰浴，攪拌下，緩慢加入化合物III所示的四氫呋喃溶液；緩慢升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸去溶劑，乙醚萃取，水洗，合并有機(jī)相，干燥，旋蒸去溶劑，得到化合物IV；

鹽酸羥胺(0.83g，0.012mol)的乙醇(8ml)溶液中，加入氫氧化鈉(0.480，0.012mol)的乙醇(8ml)溶液，加入上步反應(yīng)中所得的化合物IV乙醇溶液8ml，室溫反應(yīng)8個(gè)小時(shí)，待原料反應(yīng)完，旋蒸去溶劑，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥，旋蒸，得到化合物V中間體粗品，使用乙腈-乙醇(V/V＝5:1)混合溶劑，進(jìn)行結(jié)晶，得到式V中間體純品2.67g；前三步反應(yīng)收率93％；

將化合物V(2.67g，9.3mmol)溶于10ml二氯甲烷，加入醋酸酐(9.5g，0.093mol)，回流反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入碳酸鈉溶液，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥，旋蒸，得到式I-A中間體粗品；

將上步所制備的I-A，溶于10ml丙酮中，加入對(duì)甲基苯磺酸(0.016g，0.093mmol)，2,2-二甲氧基丙烷(1.30g，12.45mmol)，室溫下反應(yīng)5個(gè)小時(shí)，反應(yīng)完成后，加入碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥，旋蒸，得到2.38g淡黃色油狀物I，氣相純度99.6％；以化合物II計(jì)算，反應(yīng)總收率88.3％。

2.一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法，其特征在于：所述的制備方法如下：

在惰性環(huán)境下，冰浴，向鋰粒(0.139g，0.02mol)中加入40mL乙醚，低溫?cái)嚢瑁尤氲饣c(0.015g，0.1mmol)，緩慢滴加化合物II(2.79g，0.01mol)的乙醚溶液10mL，緩慢升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)3個(gè)小時(shí)；反應(yīng)完成后，得到式化合物III所示的乙醚溶液；該溶液繼續(xù)儲(chǔ)存于惰性環(huán)境中，用于下一步反應(yīng)；

在惰性環(huán)境下，向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g，0.01mol)中加入10mL乙醚，冰浴，攪拌下，緩慢加入化合物III所示的乙醚溶液；緩慢升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸去溶劑，乙醚萃取，水洗，合并有機(jī)相，干燥，旋蒸去溶劑，得到化合物IV中間體粗品鹽酸羥胺(0.83g，0.012mol)的甲醇(8ml)溶液中，加入碳酸鈉(1.27g，0.012mol)的甲醇(8ml)溶液，加入上步反應(yīng)中所得的化合物IV甲醇溶液8ml，室溫反應(yīng)8個(gè)小時(shí)，待原料反應(yīng)完，旋蒸去溶劑，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥，旋蒸，得到化合物IV中間體粗品，使用乙腈-甲醇(V/V＝5:1)混合溶劑，進(jìn)行結(jié)晶，得到式化合物V中間體純品2.61g；前三步反應(yīng)收率91％；

將化合物V(2.61g，9.1mmol)溶于10ml乙腈，加入二氯亞砜(10.8g，0.091mol)，回流反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入碳酸鈉溶液，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥，旋蒸，得到式I-A中間體粗品；

將上步所制備的I-A，溶于10ml丙酮中，加入對(duì)甲磺酸(0.009g，0.091mmol)，2,2-二甲氧基丙烷(1.27g，12.18mmol)，室溫下反應(yīng)5個(gè)小時(shí)，反應(yīng)完成后，加入碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥，旋蒸，得到2.27g淡黃色油狀物I，氣相純度99.4％；以化合物II計(jì)算，反應(yīng)總收率84.3％。