[發明專利]一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201711117078.1
• 申請日: 2017-11-13
• 公開（公告）號: CN107778279B
• 公開（公告）日: 2020-05-05
• 發明（設計）人: 陳本順
• 申請（專利權）人: 江蘇歐信制藥有限公司
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06
• 代理公司: 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法。本發明中，以中間體化合物II為起始物料，將其逐步轉化為鋰試劑化合物III，醛基化合物IV，隨后與羥胺反應生成肟化合物V，肟基團脫水得到氰基I?A，再通過上保護，得到目標化合物I。與已有報道相比較，該路線有效的避免了劇毒物質氰化鈉、氫氰酸的使用，且整條路線中的反應常見，條件溫和，收率較好。更利于中間體I的大規模工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，具體涉及一種阿托伐他汀鈣關鍵中間體I(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯的制備方法。

背景技術

阿托伐他汀鈣(Atorvastatin Calcium)，由輝瑞公司研制，1996年12月17日首先經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，用于治療高膽固醇血癥。中間體I(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯是制備阿托伐他汀鈣的關鍵中間體。

綜合文獻報道，中間體I的制備包括以環氧氯丙烷為起始原料的布萊斯縮合法，以雙乙烯酮為原料的雙酮酶法，以乙醛、氯代乙醛為原料的醛縮酶法等。下述反應為以上三種制備路線中共有的關鍵步驟。

上述反應，目前有以下三篇報道：

1999年，國際專利WO 9957109，最早報道了該轉化反應：

根據氰基取代與丙酮叉保護的先后順序，報道了以上兩種路線。路線一中，未經保護的底物首先經過氰基取代，再經丙酮叉保護。氰基取代步驟收率81％。路線二中，氰基取代步驟收率僅有11％，且需要在100℃下攪拌反應30小時。

2010年，國內專利CN 101805279中報道的路線如下：

報道中指出，X為鹵素或者磺酸酯等離去基團，實施例中報道了對氯磺酸酯為離去基團時，氰基取代的收率較好，為92％。鹵素為離去基團時的收率并未報道。

2014年，國內專利CN 105567655A中報道了脫鹵酶用于該轉化反應：

報道中指出，在脫鹵酶的作用下，使用氫氰酸或者氰酸鹽為氰基化試劑，進行取代反應，反應5h，收率89％。

綜上，報道一中，保護后的底物氰基取代收率僅有11％。且無論是何種路線，均使用到了氰酸鹽、氫氰酸等劇毒物，對人體危害極大，對環境污染嚴重。又鑒于阿托伐他汀鈣于心血管疾病中極好的療效，較大的市場份額，因此開發一種可避免氰化鈉的使用，更利于工業化生產的，制備中間體I的新方法是十分必要的。

發明內容

為了解決上述技術中存在的問題，本發明的目的在于提供一種避免使用氰化鈉等劇毒物，更適用于工業化大規模生產中間體I(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯的制備方法。

本發明的目的可以通過以下技術方案實現：

一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法，該制備方法的反應路線如下：

上述化合物I的制備方法具體包括以下步驟：

第一步反應：在惰性環境以及催化劑的作用下，化合物II與金屬鋰試劑進行反應，得到化合物III。

在一些技術方案中：第一步反應中所述的催化劑為碘化鈉或者碘化鉀；反應所用的溶劑為乙醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上任意比例的混合溶劑；惰性環境由氮氣或者氬氣提供。