[發(fā)明專利]一種用于腫瘤的溫敏納米靶向性的葉酸共聚物膠束

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711111585.4
• 申請(qǐng)日: 2017-11-13
• 公開（公告）號(hào): CN107837233B
• 公開（公告）日: 2020-12-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭立生;張立兵;吳駐林;王李安安;唐愛(ài)發(fā)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 彭立生
• 主分類號(hào): A61K9/107
• 分類號(hào): A61K9/107;A61K47/34;A61K47/22;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市創(chuàng)富知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44367
• 代理人: 李奎

本發(fā)明公開了一種用于腫瘤的溫敏納米靶向性的葉酸共聚物膠束。本發(fā)明PEG?_CO?PNIPAAm?FA由葉酸?N?溴代琥珀酰亞胺(FA?NBS)和聚乙二醇?聚N?異丙基丙烯酰胺凝膠(PEG?_CO?PNIPAAm)材料按1:0.5?1:10質(zhì)量比形成具有溫敏特性的葉酸介導(dǎo)靶向的聚合物，其聚乙二醇(PEG)親水段可形成膜樣結(jié)構(gòu)包裹聚N?異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)自形成疏水性內(nèi)核，其疏水性內(nèi)核包裹抗癌藥物；藥物載體包載難溶性抗腫瘤藥物，在葉酸靶向下快速到達(dá)腫瘤部位，使載藥載體具有有效規(guī)避巨噬細(xì)胞，且在高于低臨界溶液化溫度時(shí)迅速釋藥，構(gòu)建葉酸受體溫敏性靶向納米載藥膠束給藥系統(tǒng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新型藥物載體領(lǐng)域，特別涉及一種用于腫瘤的溫敏納米靶向性的葉酸共聚物膠束。

背景技術(shù)

腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病危及人體健康和生命，如何提高治療指數(shù)是我們醫(yī)學(xué)研究者的責(zé)任，也具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。近年來(lái)納米技術(shù)已廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)的眾多領(lǐng)域，依靠納米技術(shù)制成的載藥納米粒受到廣泛關(guān)注和深入的研究。兩親性的高分子嵌段共聚物在水中可自發(fā)形成自組裝結(jié)構(gòu)：疏水端向內(nèi)，親水端向外的，具有典型核-殼結(jié)構(gòu)的納米粒。疏水性藥物則依靠與納米粒中疏水性內(nèi)核之間相互作用而進(jìn)入納米粒疏水內(nèi)核，形成包埋疏水性藥物載藥納米粒，成為一種新型藥物釋放系統(tǒng)聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)親水凝膠具有獨(dú)特的可逆溫敏特性即表現(xiàn)出低臨界溶液化溫度(LCST)。純的PNIPAAm在當(dāng)外界溫度低于LCST時(shí)呈膨脹狀態(tài)，而高于此溫度時(shí)則收縮。

葉酸(Folic Acid,FA)是一種分子結(jié)構(gòu)中含有蝶呤環(huán)的小分子維生素。相對(duì)于單克隆抗體、小分子多肽等蛋白質(zhì)，葉酸具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、價(jià)格低廉、無(wú)免疫性等特點(diǎn)。而葉酸與葉酸受體(Folate Receptor,FR)結(jié)合力強(qiáng)，能被高效介導(dǎo)內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，是一種很有應(yīng)用價(jià)值的靶向物質(zhì)。葉酸受體廣泛分布于正常組織和腫瘤組織，而腫瘤細(xì)胞表面的FR在數(shù)量上和活性上遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞。FR在大多數(shù)新生正常組織中的表達(dá)較少，僅限于一些難于進(jìn)入血液循環(huán)的上皮細(xì)胞頂膜，而在多種惡性腫瘤細(xì)胞(包括卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肝癌、肺癌和腎細(xì)胞癌等)表面高度表達(dá)。若在納米粒表面修飾連接上FA，可利用FA配體與FR受體之間的特異性結(jié)合，能有效地實(shí)現(xiàn)納米粒對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向識(shí)別與靶向結(jié)合。從而避免納米粒包埋化療藥對(duì)正常組織的細(xì)胞毒作用，提高對(duì)腫瘤的治療效果，增加癌癥患者的化療耐受性。

理想的抗癌藥物或藥物載體系統(tǒng)能靶向性地到達(dá)腫瘤部位并快速起效，且對(duì)正常組織無(wú)不良反應(yīng)。近年來(lái)，可自組裝的兩嵌段聚合物載體葉酸一聚乙二醇一聚谷氨酸(folate-PEG-PNIPAAM)受到廣泛關(guān)注。PNIPAAM可自組裝形成疏水性的核，疏水核心中可包裹抗癌藥物阿霉素(DOX)，PEG親水段可形成膜樣結(jié)構(gòu)包于疏水核心表面，這種藥物載體可在葉酸靶向下快速到達(dá)腫瘤部位。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種用于腫瘤的溫敏納米靶向性的葉酸共聚物膠束，旨在通過(guò)將FA、mPEG(分子量5000)、PNIPAAm通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合在一起，輔以N-羥甲基基丙烯酰胺(HHMAAm)調(diào)節(jié)低臨界溶解溫度(LCST)值，合成PEG-_CO-PNIPAAm-FA；這樣的溫敏材料在水中可以自發(fā)形成以PNIPAAm為內(nèi)核、PEG/PNIPAAm/PNHMAAm為親水冠狀外殼的兩親性溫敏納米粒。載藥溫敏納米粒在外界溫度低于LCST時(shí)不釋藥，高于LCST時(shí)迅速釋藥；其疏水內(nèi)核為藥物儲(chǔ)庫(kù)、外核為親水性，經(jīng)靜脈注射后，由于腫瘤部位的局部高溫和滲透保留作用(EPR)，或輔以固體腫瘤部位局部加溫，就可以實(shí)現(xiàn)局部的開-關(guān)(“ON-OFF”)智能釋藥控制；該載體的親水外殼還具有長(zhǎng)循環(huán)性，可以避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)的攝取而提高對(duì)實(shí)體瘤的治療指數(shù)，實(shí)現(xiàn)在腫瘤部位的定位釋藥和對(duì)腫瘤細(xì)胞的定點(diǎn)清除。

本發(fā)明所采用的技術(shù)方案包括以下步驟：