[發明專利]一種氯羥吡啶毒性雜質DCAL的制備及純化方法

在審

• 申請號: 201711110366.4
• 申請日: 2017-11-12
• 公開（公告）號: CN107721915A
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 劉磊;趙云德;陳龍;黃正帥
• 申請（專利權）人: 劉磊
• 主分類號: C07D213/73
• 分類號: C07D213/73;C07D213/89
• 代理公司: 北京德崇智捷知識產權代理有限公司11467
• 代理人: 馮燕平

技術領域

本發明涉及一種氯羥吡啶毒性雜質DCAL的制備及純化方法，屬于藥物標準品制備技術領域。

背景技術

氯羥吡啶在養殖業上是防治家禽和家畜球蟲病的特效藥和飼料添加劑，它除了有防治球蟲病的效果外，還對家禽的生長發育有良好的促進作用，使飼料的轉化利用率明顯提高，其化學名稱為3,5-二氯-2,6-二甲基-4-羥基吡啶，又名氯吡多。工業上一般采用的合成方法為：脫氫乙酸經氨解、重排、脫羧得到2,6-二甲基-4-羥基吡啶，2,6-二甲基-4-羥基吡啶溶于酸水再通氯氣得到氯羥吡啶。在氯羥吡啶的生產過程中由于2,6-二甲基-4-羥基吡啶的過分氨解會產生微量的2,6-二甲基-4-氨基吡啶，進一步氯化反應后會生成3,5-二氯-2,6-二甲基-4-氨基吡啶（簡稱：DCAL），成為氯羥吡啶的雜質。經過研究和實踐表明，DCAL進入動物體內，通過動物糞便排泄，排泄物進入農田后會導致農作物生長不良，有文獻報道（氯羥吡啶中DCAL雜質對農作物的影響.陳珠英.獸藥飼料添加劑（1996.1））氯羥吡啶中DCAL的含量大于31.2ppm將會對農作物產生危害，因此有必要對氯羥吡啶中DCAL的含量進行控制，DCAL的合成及標準品的制備將成為氯羥吡啶作為獸藥質量標準控制的關鍵。

DCAL的合成方法文獻報道并不多見，可以參考氯羥吡啶的合成方法進行合成，但是此合成方法僅是合成氯羥吡啶過程中的一個副反應，轉化率和收率都很低，難以富集和提純，得不到純品。另外有國際專利（國際公開號為WO2006/127458）報道DCAL可以由3,4,5-三氯-2,6-二甲基吡啶在氨甲醇溶液中180℃氨解20小時制得，反應方程式如下：

此方法副產物較多，產物難于純化。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術中的缺陷，提出了一種合成DCAL的新的合成路線，此方法副產物少，產物易于純化，為制備氯羥吡啶中的DCAL雜質對照品提供了便利。

本發明的目的是提供一種氯羥吡啶毒性雜質DCAL的制備及純化方法。

本發明所述的一種DCAL制備及純化方法，該方法的反應方程式如下：

其中反應起始物2,6-二甲基-4-氨基吡啶的制備方法如下：

主要包括以下步驟：

（1）反應瓶中加入溶劑和2,6-二甲基-4-氨基吡啶攪拌使其溶解；

（2）慢慢加入氯化劑進行氯化；

（3）反應結束后，反應液經適當的后處理得到DCAL的粗品；

（4）將DCAL粗品溶于乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑中；

（5）滴加石油醚析出固體，過濾；

（6）濾液濃縮降溫析晶，再過濾，固體烘干得到DCAL純品。

優選的，步驟（1）所述溶劑為有機溶劑（甲苯、乙酸乙酯）或者水；所述2,6-二甲基-4-氨基吡啶與溶劑的重量比為1：5～20。

優選的，步驟（1）所述用水做溶劑時需用鹽酸調節pH至3～4使2,6-二甲基-4-氨基吡啶溶解。

優選的，步驟（2）所述氯化劑為三氯氧磷、五氯化磷或者氯氣；所述氯化劑用量為2,6-二甲基-4-氨基吡啶的用量的1～2.2倍當量；

優選的，步驟（3）所述反應為：當使用的氯化劑為氯氣時，室溫反應一段時間；當使

用的氯化劑為三氯氧磷、五氯化磷時，60℃-80℃反應5-12小時。

優選的，步驟（3）所述后處理方法為：當有機溶劑做溶劑時須先進行冰解，用液堿中和，分層，有機層再濃縮得到DCAL粗品；當水做溶劑時用液堿中和、過濾得到DCAL粗品。

優選的，步驟（4）所述混合溶劑中乙醇和乙酸乙酯的體積比為1:1～3；混合溶劑的用量為DCAL粗品的8～16倍體積重量比；

優選的，步驟（5）所述石油醚、乙醇、乙酸乙酯體積比為2～8:1:1～3。

其中反應起始物2,6-二甲基-4-氨基吡啶的制備包括以下步驟：

（1）2,6-二甲基吡啶氮氧化物的制備：反應瓶中加入2,6-二甲基吡啶、冰乙酸，攪拌升溫，滴加雙氧水，繼續保溫反應至完全， 減壓濃縮除去乙酸和水，得到2,6-二甲基吡啶氮氧化物（油狀物），直接用于下步使用；

（2）2,6-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物的制備：上步濃縮液用濃硫酸稀釋，升溫，滴加發煙硝酸， 反應完畢后降至室溫，傾到大量冰水中冰解，過濾，固體用水洗滌，濾干，烘干，得到淡黃色固體；