[發明專利]一種鹽酸氨溴索緩釋制劑的制備方法

在審

• 申請號: 201711109376.6
• 申請日: 2017-11-11
• 公開（公告）號: CN109010251A
• 公開（公告）日: 2018-12-18
• 發明（設計）人: 劉麗
• 申請（專利權）人: 劉麗
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/14;A61K47/40;A61K47/34;A61K47/10;A61K31/137;A61P11/10
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本發明提供一種鹽酸氨溴索緩釋制劑的制備方法，其步驟為：將鹽酸氨溴索溶于95％乙醇中，得溶液A，溶液A中加入羥丙基β?環糊精和甘露醇得溶液B；將聚乳酸和聚乙二醇200溶于丙酮中得溶液C,將溶液B和溶液C混合得溶液D，將溶液D轉移至磁力攪拌器中，連續攪拌溶液D12小時，再在2小時內將溶液D溫度降至0℃～1℃并靜置12小時，靜置期間維持溶液D溫度在0℃～1℃。靜置12小時后即將溶液D加熱，待溶液D溫度升至15℃～18℃時即連續攪拌，攪拌時溶液D溫度控制在15℃～18℃，連續攪拌12小時后用低溫噴霧干燥法制得鹽酸氨溴索緩釋制劑。本發明囊材用量適中，物料干燥溫度低，制得載藥制劑大小均勻，藥物釋放穩定，具有緩釋特點。

技術領域：

本發明涉及一種載藥高分子制劑的醫藥制劑，尤其涉及一種鹽酸氨溴索緩釋制劑的制備方法。

背景技術：

羥丙基β-環糊精在醫藥工業中，是一種理想的注射劑增溶劑和藥物賦形劑?？梢蕴岣唠y溶性藥物的水溶性，增加藥物穩定性、提高藥物生物利用度，使藥劑的療效增加或服用量減少，可以調整或控制藥物的釋放速度，降低藥物毒副作用?？捎糜诳诜幬?、注射劑、粘膜給藥系統(包括鼻粘膜、直腸、角膜等)、透皮吸收給藥系統、親脂性靶向藥物的載體。

聚乳酸對人體有高度安全性，有良好的生物相容性及生物可降解性，被廣泛應用于藥物緩釋。目前，聚乳酸載藥微球的制備方法主要有相分離法、乳化溶劑揮發法、噴霧法等。

鹽酸氨溴索是目前臨床使用最廣泛的祛痰藥，它通過增加呼吸道分泌物的方法，使痰在呼吸道更薄，且粘性降低。鹽酸氨溴索有助于呼吸道中纖毛運動，使痰從肺部排出。鹽酸氨溴索口服緩釋制劑給藥后以預定的速度恒定緩慢釋放，而不像傳統制劑會快速釋放藥物。與相應的普通制劑，如速釋片，膠囊，口服液相比，可以提高患者的順應性并增加藥物療效。緩釋制劑的主要優點是可以減少服藥頻率以及避免服用普通制劑出現的血藥濃度峰谷現象。緩釋制劑可以在相對較長的時間內保持血藥濃度穩定在有效血藥濃度范圍內，從而提高藥物的安全性。因此，為了獲得理想的鹽酸氨溴索緩釋制劑，目前出現了一些關于鹽酸氨溴索緩釋制劑的研究成果：

如目前已經公開的一種緩釋制劑，其含有鹽酸氨溴索和對pH敏感的高分子聚合物。在胃腸道不同的pH環境下，這些高分子聚合物有不同的物理性質。分子量超過5000的高分子聚合物更有利于控制鹽酸氨溴索釋放。該專利的創新在于聚合物使用了藻酸，卡波姆或兩者的組合物。由于這兩種聚合物都對pH敏感，不同病人的生理條件的差異，可能導致病人服用后藥物在體內釋放度有差異。而且使用這種緩釋制劑，只能在4小時內控制藥物釋放，治療期間需要頻繁給藥。

公開的另一種鹽酸氨溴索膜控緩釋微丸的膠囊，該處方使用KollicoatSR30D作為成膜材料。微丸的丸芯含有在水中具有高膨脹性的低取代羥丙基纖維素，通過溶脹使控釋膜變形膨脹，從而達到控釋膜控制藥物釋放的目的。該專利中包衣膜相對于丸芯的重量百分比是20-36％，比例過高，而且藥物釋放只能持續4小時，這意味需要多次給藥。

公開的另一種鹽酸氨溴索緩釋膠囊制劑使用乙基纖維素。這個發明使用35-45％乙基纖維素的水分散體作為包衣材料。與有機溶劑相比，以乙基纖維素水分散體形的膜很可能不均勻，從而導致藥物釋放不穩定。而且，藥物在4小時內已經釋放完全，患者需要多次給藥，并沒有提高患者用藥的順應性。

公開的另一種鹽酸氨溴索緩釋制劑，其中包括緩釋鹽酸氨溴索微丸，速釋鹽酸氨溴索微丸與緩釋鹽酸氨溴索微丸的混合物，包衣材料包括甲基丙烯酸胺共聚物，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥基丙基甲基纖維素等。該制劑雖然藥物釋放較好，但還存在生產工藝復雜，輔料用量大等問題。

公開的另一種鹽酸氨溴索滲透泵及其制備方法。滲透泵型鹽酸氨溴索緩釋制劑是由片芯，包衣層和釋藥孔組成。片芯含鹽酸氨溴索(5-70％w/w)，滲透促釋劑和其他成分(5～90％w/w)。其優點是持續藥物平穩釋放且毒副作用低。該類緩釋制劑雖然能在胃中達到均勻釋放，但存在著制備過程中需要特殊設備，生產成本高，工業化生產困難等問題。