[發明專利]去甲文拉法辛鹽酸鹽藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201711102191.2
• 申請日: 2017-11-10
• 公開（公告）號: CN109771380A
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發明（設計）人: 葛婷婷;陳中亞;周炳城
• 申請（專利權）人: 連云港恒運藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/28;A61K47/38;A61K31/137;A61P25/24
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及一種去甲文拉法辛鹽酸鹽藥物組合物及其制備方法。本發明涉及的去甲文拉法辛鹽酸鹽藥物含有去甲文拉法辛鹽酸鹽、凝膠骨架材料、填充劑、潤滑劑和抗黏劑，該藥物組合物可以通過濕法制粒后壓片制得。本發明提供的去甲文拉法辛鹽酸鹽藥物組合物與參比制劑的體外釋放曲線基本一致，并且具有很好的穩定性。生產工藝操作簡便、生產過程順利易于工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種含有去甲文拉法辛鹽酸鹽的片劑及其制備方法。

背景技術

文拉法辛是一種苯乙胺類新型抗抑郁藥，是第一個5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取強抑制藥，多巴胺弱抑制藥，與同類藥物相比，具有起效快、不良反應較少等優點，是重癥抑郁癥的一線治療藥物。去甲文拉法辛是文拉法辛的主要代謝產物，通過選擇性阻斷5-羥色胺以及去甲腎上腺素的重攝取，達到抗抑郁的效果。去甲文拉法辛由惠氏開發，以其琥珀酸鹽形式上市；美國專利No.2004044241公開了去甲文拉法辛琥珀酸鹽。已有數家公司向FDA提交該鹽的仿制藥申請，如Anchen、Apotex、Dr.Reddy’sLaboratories、Intellipharmaceutics、Lupin、Mylan、Roxane、Sandoz、Teva、Watson(Actavis)、Wockhardt、Zydus。

但亦有需求研究開發該代謝物的其他形式。比如，Sepracor公司研究了其光學異構體，如AU2005200129公開了(+)-O-去甲文拉法辛自由堿及其制備。再如，經FDA批準上市的Alembic、Osmotica公司的新藥，均為其自由堿形式。再如，Teva公司與印度的Sun公司向FDA申請的新藥為其富馬酸鹽，目前Teva公司已停產，Sun公司已被批準，該鹽在美國專利No.4,535,186公開。其他在研的鹽為草酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、Saccharinate鹽、甲酸鹽，如美國專利No.2003236309公開了其甲酸鹽。中國專利CN 102249936 B涉及去甲文拉法辛鹽酸鹽的水合物及其制備方法。

惠氏公司在中國申請的發明專利CN100567253C提到的琥珀酸去甲文拉法辛具有特別適宜用作藥物的性質，包括改善的溶解度、滲透性和生物利用度，在水中的溶解度一般大于30mg/ml。Teva公司在FDA公布的說明書上明確提到富馬酸去甲文拉法辛微溶于水，FDA公布在pH1.0水溶液中的溶解度為61.8mg/ml，約為去甲文拉法辛的561倍，鹽酸去甲文拉法辛根據《中國藥典》2015版凡例測定溶解性為極易溶解。由以上信息可知，水中溶解度由大到小排序為鹽酸去甲文拉法辛>琥珀酸去甲文拉法辛>富馬酸去甲文拉法辛>去甲文拉法辛。

惠氏公司上市的琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片片芯組成為琥珀酸去甲文拉法辛、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、微晶纖維素、滑石粉、二氧化鈦和黃原膠，其中二氧化鈦和黃原膠是包衣材料組合物。TEVA公司研制的富馬酸去甲文拉法辛緩釋片組成成分為富馬酸去甲文拉法辛、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、滑石粉和硬脂酸鎂；SUN公司上市的富馬酸去甲文拉法辛緩釋片組成成分為富馬酸去甲文拉法辛、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、滑石粉和硬脂酸鎂，包衣材料組合物是氧化鐵紅和膠態二氧化硅。由于琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片、富馬酸去甲文拉法辛緩釋片中的活性成分的溶解性相對與鹽酸去甲文拉法辛小，工藝相對來說也比較簡單，采用簡單的濕法制粒工藝即可完成。

鹽酸去甲文拉法辛極易溶于水，對于片劑來說，有利于提高去甲文拉法辛的生物利用度；但是由于鹽酸去甲文拉法辛極的溶解性與琥珀酸去甲文拉法辛的溶解性相差較大，要得到與琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片(商品名Pristiq)一樣的體外溶出速率和體內生物利用度，需對鹽酸去甲文拉法辛處方進行篩選和優化。

另外，由于鹽酸去甲文拉法辛極易溶于水，普通的濕法制粒工藝很容易造成粘合劑加入不均勻，制得的顆粒大小不均勻，硬度太大，不容易壓片，或者制備的素片硬度特別小，導致無法包衣，很難實現工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于解決上述技術問題，提供一種新的去甲文拉法辛鹽酸鹽的藥物組合物及其制備方法。