[發明專利]一種吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201711100722.4
• 申請日: 2017-11-09
• 公開（公告）號: CN108530481B
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發明（設計）人: 江俊;古秀;王立升;楊福星
• 申請（專利權）人: 廣西大學
• 主分類號: C07F9/572
• 分類號: C07F9/572
• 代理公司: 廣西南寧公平知識產權代理有限公司 45104
• 代理人: 覃現凱

本發明涉及一種吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制備方法。以膦氧基化合物、3?重氮吲哚酮為原料，在無金屬試劑和無堿性試劑催化的條件下，3?重氮吲哚酮與膦氧基化合物通過親電加成進而得到吲哚酮膦酰肼衍生物。本發明采用無催化劑催化、一步直接構建N?P鍵的路線，反應條件溫和，操作簡單且能實現克量級反應，能快速簡單的合成出一系列吲哚酮膦酰肼衍生物，提供多樣性的化合物骨架，對新藥篩選和制藥工藝有很大的意義。

技術領域

本發明涉及一種吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制備方法，該吲哚酮膦酰肼衍生物具有光學活性，屬于藥物合成化學技術領域。

背景技術

近期的研究發現，有機膦化合物表現出特別的生物活性和化學性質(Org.Lett.2006,8(23),5291-5293)，在有機合成、材料化學和藥物化學上有廣泛的應用。此外，吲哚骨架是許多常見的具有值得關注的藥物價值和生物活性的天然物結構的重要組成部分(J.Med.Chem.1996,39,143-148)。最近，有文章報道，還有N-P鍵的膦酰胺衍生物顯示出對抗HIV-1實質性效力以及顯著抑制皰疹病毒復制的活性(J.Med.Chem.2017,60,7876-7896)。盡管現如今能夠高效合成芳基和雜芳基有機膦化合物，但是，吲哚酮膦酰肼衍生物的構建方法目前還鮮少有報道。

3-重氮吲哚酮化合物在合成化學中具有多樣的反應性和巨大的潛在可能性(Chem.Res.2013,46,236-247)，但主要研究有金屬卡賓前體，1,3-偶極以及碳-親核試劑等領域，以3-重氮吲哚酮化合物作為親電試劑的研究較少。馮小明教授研究團隊報道了3-重氮吲哚酮化合物作為親電試劑發生親電加成，構建氮-碳(N-C)鍵的反應(J.Am.Chem.Soc.2011,133,15268–15271)。在報道之后，其他研究團隊也對3-重氮吲哚酮化合物的親電性進行了研究，然而使用的催化劑通常為貴金屬催化劑或是強堿性催化劑。然而，以3-重氮吲哚酮化合物作為親電試劑在不使用金屬催化劑或堿性催化劑的條件下發生親電加成構建氮-磷(N-P)鍵還未有報道。

發明內容

本發明的目的是公開一種原料價廉易得，操作簡單，高收率的吲哚酮膦酰肼化合物。

為了實現上述目的，本發明采用了以下技術方案：

一種吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制備方法，用3-重氮吲哚酮化合物和苯基膦氧基化合物在無金屬催化劑和無堿性催化劑的條件下，發生親電加成反應生成N-P鍵，得到吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物，具體步驟如下：

(1)先稱取1.0當量的3-重氮吲哚酮化合物，將3-重氮吲哚酮化合物溶解于有機溶劑中，濃度控制為0.125～0.350mol/L，得到重氮溶液；

(2)在一個圓底燒瓶中加入1.0～2.0當量的膦氧基化合物，加入有機溶劑，控制溶液中膦氧基化合物的濃度為0.125～0.350mol/L；

(3)將3-重氮吲哚酮溶液緩慢滴加入圓底燒瓶中，在0.5～1.0小時滴加結束，通過TLC監測反應進程，反應結束后濃縮得到粗產物；

(4)將粗產物用體積比為乙酸乙酯：石油醚＝1:1的溶液進行柱層析，或是將粗產物過濾并用正己烷沖洗得到所述吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物。

所述有機溶劑為甲苯。

所述3-重氮吲哚酮化合物由相應的吲哚和對甲苯磺酰肼得到(請參閱Org.Lett.2016,18,1358-1361)。

本發明所用的有機溶劑和制備重氮的原料以及催化劑都可在市場購得。

與現有技術相比較，本發明具備的有益效果：