[發明專利]一種科立內酯二醇的合成方法

在審

• 申請號: 201711097494.X
• 申請日: 2017-11-09
• 公開（公告）號: CN109761942A
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發明（設計）人: 應永鋮;易滔;姜雪峰;王甜甜;俞斐
• 申請（專利權）人: 上海茂晟康慧科技有限公司
• 主分類號: C07D307/935
• 分類號: C07D307/935
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明公開了一種科立內酯二醇((?)?Corey lactone diol)的合成方法，本發明的合成方法為以二聚環戊二烯為原料，經解聚、環化、氧化、脫氯、開環、拆分、Prins反應、水解反應得到目標產物。本發明公開的合成路線，原料經濟，拆分效率高，適合工業生產。

技術領域

本發明屬于醫藥合成技術領域，涉及前列腺素藥物關鍵中間體的化學合成工 藝，具體涉及一種科立內酯二醇((-)-Corey lactone diol)的合成方法。

背景技術

科立內酯二醇是合成前列腺素藥物的關鍵中間體，前列腺素(prostaglandins,簡寫為：PGs)是一類重要的具有多重生物活性的內源性天然產物；前列腺素類 化合物是一族含五元環的二十碳不飽和羥基脂肪酸，它的母體是前列烷酸，對呼 吸系統、胃腸道、心血管系統及血小板的聚集都有一定影響；也具有抗疾病、催 眠、抗炎及抗腫瘤活性。作為天然的內源性產物，PGs對人體的毒性比較小，微 量的時候就可以發揮出各種生理作用。因此，在化學、醫藥、藥學及生物學方面 引起了廣泛關注。這在生物化學、藥學領域引起了廣泛的注意。由于天然前列腺 素類化合物來源較少，其化學合成顯得尤為重要，前列腺素類化合物的五元環上 含有多個手性碳原子，控制各個手性中心構型，立體選擇性合成難度較大。

科立內脂二醇，是合成前列腺素類藥物的通用中間體，并且在制藥行業中獲 得了較為廣泛的應用。現在，國內市場上科立內脂二醇的來源主要還是依靠進口， 所以價格昂貴。

據目前資料可知，科立內脂二醇及其衍生物制備方法主要有外消旋體拆分 法、手性起始原料法和不對稱合成法。

國內外研究人員對PGs的合成研究已40多年，合成方法很多。現在在工業 生產上還是以通過科立內酯二醇及其衍生物為原料來合成各種PGs為主。而目 前在工業生產上獲得科立內酯二醇及其衍生物的方法主要是通過拆分來獲得。

目前現有的外消旋體拆分法合成方法有：

(1)以二聚環戊二烯為原料，經解聚、環化、脫氯、拆分、氧化、Prins反 應、水解等步驟合成科立內酯二醇---(1S,5R,6R,7R)-6-羥甲基-7-羥基-2-氧雜雙 環[3.3.0]辛-3-酮。

該合成方法中二氯化合物不穩定，無法進行規模化生產。

關于γ-內酯的手性拆分劑有奎寧、番木鱉堿、麻黃素等有機生物堿，但這些 生物堿價格高昂，難以推廣使用。

發明內容

本發明的目的在于，提供一種科立內酯二醇的合成方法。

本發明的合成方法以化合物1(二聚環戊二烯)為原料，經解聚、環化、氧 化、脫氯、開環、拆分、Prins反應、水解反應得到目標產物科立內酯二醇。所 述反應如下反應路線(A)所示：

具體包括以下步驟：

1)化合物1二聚環戊二烯通過加熱至解聚，精餾，收集餾分，得到化合物 2(1,3-環戊二烯)；

2)化合物2加入溶劑中，再加入二氯乙酰氯，滴加催化劑，經環化反應后 得到化合物3；

3)化合物3加入溶劑中，滴加入雙氧水后，再滴加氫氧化鈉，經氧化反應 得到化合物4；

4)化合物4溶解于溶劑中，加入鋅粉，氯化銨，經脫氯反應得到化合物5；

5)化合物5加入溶劑中，加入氫氧化鈉充分反應后，再調至酸性條件下， 滴加手性胺拆分劑，拆分得到化合物6；