[發明專利]一種科立內酯二醇的合成方法

在審

• 申請號: 201711097494.X
• 申請日: 2017-11-09
• 公開（公告）號: CN109761942A
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發明（設計）人: 應永鋮;易滔;姜雪峰;王甜甜;俞斐
• 申請（專利權）人: 上海茂晟康慧科技有限公司
• 主分類號: C07D307/935
• 分類號: C07D307/935
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

1.一種科立內酯二醇的合成方法，其特征在于，以二聚環戊二烯為原料，經解聚、環化、氧化、脫氯、開環、拆分、Prins反應、水解反應得到所述化合物科立內酯二醇。

2.一種科立內酯二醇的合成方法，其特征在于，所述反應如下反應路線(A)所示：

具體包括以下步驟：

1)化合物1二聚環戊二烯通過加熱至解聚，精餾，收集餾分，得到化合物21,3環戊二烯；

2)化合物2加入溶劑中，再加入二氯乙酰氯，滴加催化劑，經環化反應后得到化合物3；

3)化合物3加入溶劑中，滴加入雙氧水后，再滴加氫氧化鈉，經氧化反應得到化合物4；

4)化合物4溶解于溶劑中，加入鋅粉，氯化銨，經脫氯反應得到化合物5；

5)化合物5加入溶劑中，加入氫氧化鈉充分反應后，再調至酸性條件下，滴加手性胺拆分劑，拆分得到化合物6；

6)將多聚甲醛和硫酸加入溶劑中，加熱至固體全部溶解，再滴入化合物6，進行Prins反應后，再加入乙酸鈉、乙酸酐回流反應得到化合物7；

7)化合物7加入溶劑中，再加入離子交換樹脂或鹽酸，經水解反應得到化合物8。

3.如權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟1)中，所述加熱的溫度為175～210℃；所述加熱在常壓下進行；所述餾分為38～42℃餾分。

4.如權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟2)中，所述環化反應的溫度為0～35℃；所述催化劑為三乙胺；所述化合物2、二氯乙酰氯、催化劑的摩爾比為1:(1～5):(1～5)。

5.如權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟3)中，所述氧化反應的溫度為-30～-5℃；所述溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇中的一種或多種；所述化合物3、雙氧水、氫氧化鈉的摩爾比為1:(1～5):(1～5)。

6.如權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟4)中，所述脫氯反應的溫度為60～100℃；所述溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇中的一種或多種；所述化合物4、鋅粉、氯化銨的摩爾比為1:(2～10):(2～10)。

7.如權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟5)中，所述溶劑為水；所述加入氫氧化鈉充分反應的溫度為0-50℃。

8.如權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟5)中，所述手性胺包括R-(+)-α-苯乙胺，(R)-(+)-α-1-萘乙胺，(R)-(+)-二茂鐵乙胺，(R)-(+)-二茂鐵甲胺中的一種或多種；所述化合物5、氫氧化鈉、手性胺的摩爾比為1:(1～5):(1～2)。

9.如權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟6)中，所述Prins反應的溫度為60～100℃；所述回流反應的溫度為90～120℃；所述化合物6、多聚甲醛、乙酸酐、乙酸鈉的質量比為1:(0.5～5):(0.5～5):(0.5～5)。

10.如權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟7)中，所述水解反應的溫度為60～100℃；所述化合物7與離子樹脂質量比1:(0.5～3)，或與鹽酸的質量比為1:(1～7)。