[發(fā)明專利]用于提高注射用替考拉寧穩(wěn)定性的等滲組合物及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711094298.7
• 申請(qǐng)日: 2017-11-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109745546A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孟玉芳;程亮;鄒琦;譚新衡;胡元元
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號(hào): A61K38/14
• 分類號(hào): A61K38/14;A61K9/08;A61K47/26;A61K47/02;A61P31/04
• 代理公司: 北京乾誠(chéng)五洲知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11042
• 代理人: 付曉青;李廣文

本發(fā)明提供了用于提高注射用替考拉寧穩(wěn)定性的等滲組合物及其制備方法，所述等滲組合物包括0.1g、0.2g或0.4g的替考拉寧、氯化鈉和/或葡萄糖、以及注射用水，所述組合物的pH值為7.0～8.0。本發(fā)明的注射用替考拉寧等滲組合物能有效提高澄清度，穩(wěn)定性與只包括氯化鈉的注射用替考拉寧組合物相當(dāng)，可以常溫儲(chǔ)存。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種用于提高注射用替考拉寧穩(wěn)定性的等滲組合物及其制備方法，組合物涉及多種規(guī)格。

技術(shù)背景

替考拉寧為游動(dòng)放線菌屬發(fā)酵產(chǎn)生的一種糖肽類抗生素，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性(G+)菌包括需氧菌和厭氧菌有良好的抗菌活性。基本化學(xué)結(jié)構(gòu)與萬(wàn)古霉素相似，但其親脂性強(qiáng)，易于滲入組織和細(xì)胞，通過(guò)阻礙胞壁的生物合成而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。該藥的天然抗菌譜為需氧和厭氧G+菌，尤其對(duì)甲氧西林耐藥的金葡球菌(MRSA)和腸球菌有強(qiáng)大的抗菌活性。由于蛋白結(jié)合率高，半衰期長(zhǎng)，替考拉寧可每日1次經(jīng)靜脈或肌注給藥。替考拉寧對(duì)金葡菌的作用比萬(wàn)古霉素更強(qiáng)，不良反應(yīng)更少。由于替考拉寧獨(dú)特的作用機(jī)制，很少出現(xiàn)耐替考拉寧的菌株，所以對(duì)青霉素類及頭孢菌素類，大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素和氯霉素，氨基糖苷類和利福平耐藥的革蘭陽(yáng)性菌，仍對(duì)替考拉寧敏感。

目前，中國(guó)產(chǎn)注射用替考拉寧規(guī)格有0.2g、0.4g，生產(chǎn)工藝為替考拉寧和注射用水溶解過(guò)濾，然后凍干即得。中國(guó)產(chǎn)注射用替考拉寧臨床使用時(shí)需要先用注射用水溶解，再加入到0.9％氯化鈉注射液，或5％葡萄糖注射液，或5％葡萄糖與0.9％氯化鈉復(fù)方注射液中使用。此注射用替考拉寧臨床使用不方便，需要冷藏，儲(chǔ)存和運(yùn)輸成本高，穩(wěn)定性差，但是澄清度好。

原研廠家賽諾菲安萬(wàn)特制藥有限公司生產(chǎn)的注射用替考拉寧，商品名為他格適，規(guī)格有0.1g，0.2g，0.4g，處方中含有替考拉寧、氯化鈉和注射用水。臨床上使用時(shí)用注射用水溶解后可以直接注射，也可以加入到0.9％氯化鈉注射液，或5％葡萄糖注射液，或4％葡萄糖與0.18％氯化鈉復(fù)方注射液中使用。此注射用替考拉寧中加入了等滲量的氯化鈉，提高了替考拉寧的穩(wěn)定性，改善了儲(chǔ)存條件，但澄清度變差。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種用于提高注射用替考拉寧穩(wěn)定性的等滲組合物，所述等滲組合物包括0.1g、0.2g或0.4g的替考拉寧、氯化鈉和/或葡萄糖以及注射用水，所述等滲組合物的pH值為7.0～8.0。所述等滲組合物中加入了等滲量的氯化鈉和/或葡萄糖，穩(wěn)定性與原研制劑相當(dāng)，可以常溫儲(chǔ)存，臨床上可以直接靜脈滴注，使用方便。另外，隨著處方中葡萄糖量的增加，澄清度明顯改善，極大地提高了安全性。

本發(fā)明所述等滲組合物的技術(shù)方案中，所述等滲組合物為0.1g替考拉寧、14～0mg氯化鈉、0～78mg葡萄糖和2ml注射用水。

本發(fā)明所述等滲組合物的技術(shù)方案中，所述等滲組合物為0.2g替考拉寧、24～0mg氯化鈉、0～134mg葡萄糖和4ml注射用水。

本發(fā)明所述等滲組合物的技術(shù)方案中，所述等滲組合物為0.4g替考拉寧、24～0mg氯化鈉、0～134mg葡萄糖和6ml注射用水。

本發(fā)明還提供了一種制備用于提高注射用替考拉寧穩(wěn)定性的等滲組合物的方法，所述方法包括以下步驟：(1)將氯化鈉和/或葡萄糖加入已冷卻至10～20℃的80％注射用水中攪拌使其完全溶解，以得到第一溶液；(2)將替考拉寧加入第一溶液中，攪拌使其完全溶解，以得到第二溶液；(3)向第二溶液中加入1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7.0～8.0，再加入剩余的注射用水，攪拌均勻，以得到等滲組合溶液；以及(4)采用微孔濾膜過(guò)濾所述等滲組合溶液，再灌裝于西林瓶中，冷凍干燥，以得到所述等滲組合物。

本發(fā)明所述方法的技術(shù)方案中，0.45μm孔徑的微孔濾膜過(guò)濾1次，采用0.22μm孔徑的微孔濾膜過(guò)濾2次。

本發(fā)明所述方法的技術(shù)方案中，在-30℃～-50℃下預(yù)凍2-4小時(shí)，在-10℃～-30℃下一次干燥20-26小時(shí)，在35℃～45℃下二次升華6-8小時(shí)。