[發(fā)明專利]一種果糖二磷酸鈉注射液的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711087362.9
• 申請(qǐng)日: 2017-11-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107595770B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃金維;羅四通;鄧小蘭;羅廣生;蔣瓊;毛銳強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東宏遠(yuǎn)集團(tuán)藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/08;A61K31/7024;A61K47/02;A61K47/32;A61P3/12;A61L2/04
• 代理公司: 廣州勝沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 徐晶

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種果糖二磷酸鈉注射液的制備方法，主要包括將藥液通過(guò)732型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，使得藥液pH降至2.0～3.0后進(jìn)行梯度降溫滅菌的步驟。本發(fā)明工藝其中一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)在于利用陽(yáng)離子交換樹(shù)脂降低藥液的酸度，避免了引入酸度調(diào)節(jié)劑造成的注射液純度降低，滲透壓增加等問(wèn)題，同時(shí)去除藥液中的雜質(zhì)，顯著提高了藥品的質(zhì)量和安全性。本發(fā)明另一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)在于利用陽(yáng)離子交換樹(shù)脂最大限度的降低藥液的pH，同時(shí)結(jié)合梯度降溫滅菌以解決高溫滅菌帶來(lái)的注射液游離磷酸鹽含量超標(biāo)的問(wèn)題，進(jìn)一步提高了藥品的安全性和純度。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種果糖二磷酸鈉注射液的制備方法。

背景技術(shù)

果糖二磷酸(FDP)是機(jī)體中葡萄糖酵解過(guò)程中重要的中間代謝物，它存在人體和其他一切高等動(dòng)植物細(xì)胞內(nèi)，具有調(diào)節(jié)糖代謝中若干酶的活性，恢復(fù)和改善細(xì)胞代謝的分子水平。外源性的二磷酸果糖可作用于細(xì)胞膜，通過(guò)激活細(xì)胞膜上的磷酸果糖激酶，增加細(xì)胞內(nèi)高能磷酸鍵和三磷酸腺苷的濃度，從而促進(jìn)鉀離子內(nèi)流，恢復(fù)細(xì)胞靜息狀態(tài)，增加紅細(xì)胞內(nèi)二磷酸甘油酸的含量，抑制氧自由基和組織胺釋放，有益于休克、缺血、缺氧、組織損傷、體外循環(huán)、輸血等狀態(tài)下的細(xì)胞能量代謝和對(duì)葡萄糖的利用，起到促進(jìn)修復(fù)、改善細(xì)胞功能的作用。

目前市場(chǎng)上多采用其鈉鹽——果糖二磷酸鈉，由于果糖二磷酸鈉的水溶性較好，而且常用作急性治療藥物，臨床上多將其制備成注射劑型，多用于低磷酸血癥。但是果糖二磷酸鈉穩(wěn)定性較差，在儲(chǔ)藏過(guò)程中容易水解，需要在低溫下長(zhǎng)期儲(chǔ)藏。而影響其穩(wěn)定的主要因素可以認(rèn)為是外界環(huán)境的溫度和其自身的pH值。一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)果糖二磷酸鈉的pH維持在3.9～4.2時(shí)，其穩(wěn)定性較好。但是果糖二磷酸鈉原料溶解后其pH值常常在6.0左右，因此，在制備過(guò)程中，必須通過(guò)一定的措施將其pH值降至合適的范圍內(nèi)。而如果通過(guò)加入酸調(diào)節(jié)劑對(duì)果糖二磷酸鈉溶液的pH進(jìn)行調(diào)節(jié)，勢(shì)必要解決由加入的酸調(diào)節(jié)劑帶來(lái)的產(chǎn)品純度降低、滲透壓增加等問(wèn)題。

此外，目前果糖二磷酸鈉注射液生產(chǎn)過(guò)程中仍采取高溫滅菌的方式，而在高溫條件下，果糖二磷酸鈉容易產(chǎn)生游離磷酸鹽，導(dǎo)致滅菌后注射液中游離磷酸鹽的含量超標(biāo)，影響了注射液的質(zhì)量。而若在較低的溫度下進(jìn)行滅菌，又無(wú)法保證滅菌的效力。

因此，針對(duì)上述問(wèn)題，有必要提出一種新的果糖二磷酸鈉注射液制備工藝。該工藝制備得到的注射液成品安全可靠，純度高，且游離磷酸鹽含量符合標(biāo)準(zhǔn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種果糖二磷酸鈉注射液的制備工藝。該工藝采用陽(yáng)離子交換樹(shù)脂將果糖二磷酸鈉溶液的pH降至最低限值，同時(shí)結(jié)合梯度降溫滅菌方式對(duì)成品進(jìn)行滅菌，與傳統(tǒng)的高溫滅菌方法相比，可以大大降低注射液成品中的游離磷酸鹽，提高注射液的純度和安全性。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：一種果糖二磷酸鈉注射液的制備方法，包括通過(guò)陽(yáng)離子交換樹(shù)脂使果糖二磷酸鈉溶液pH值降至2.0～3.0后進(jìn)行梯度降溫滅菌的步驟。上述意思可以理解為，通過(guò)陽(yáng)離子交換樹(shù)脂置換達(dá)到最大限度地降低果糖二磷酸鈉溶液pH值的目的，上述目的可通過(guò)采取多次置換達(dá)到。在之后可以直接進(jìn)行梯度降溫滅菌，或者加入相應(yīng)的輔料，如抗氧化劑，亞硫酸氫鈉，如加入活性炭，吸附過(guò)濾等后進(jìn)行滅菌。由于果糖二磷酸鈉溶液在pH為3.9～4.2時(shí)穩(wěn)定性最佳，在其余范圍內(nèi)，容易分解，因此，最后必須加入調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)使其pH值在最佳范圍內(nèi)，此時(shí)，可在滅菌后加入無(wú)菌的調(diào)節(jié)劑實(shí)現(xiàn)上述目的，具體是加入氫氧化鈉溶劑。

本文中所述“陽(yáng)離子交換樹(shù)脂”包括但不限于弱酸型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂和強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，優(yōu)選為強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，更優(yōu)選為732型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂。

需要強(qiáng)調(diào)的是，本工藝的其中一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)在于利用陽(yáng)離子交換樹(shù)脂降低藥液的酸度，降低其滲透壓，同時(shí)去除藥液中的雜質(zhì)。具體是，利用陽(yáng)離子樹(shù)脂上的氫離子來(lái)置換果糖二磷酸鈉藥液里的鈉離子，使得藥液的pH降低，避免了使用化學(xué)酸度調(diào)節(jié)劑帶來(lái)的藥液雜質(zhì)多，滲透壓高，注射時(shí)有局部的刺痛感等問(wèn)題，提高了藥液的質(zhì)量和安全性。