[發明專利]一種色瑞替尼中間體及色瑞替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201711087138.X
• 申請日: 2017-11-07
• 公開（公告）號: CN109748885B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 戚聿新;劉潔;鞠立柱
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D295/205
• 分類號: C07D295/205;C07D401/12
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明涉及一種色瑞替尼中間體及色瑞替尼的制備方法。所述色瑞替尼中間體化合物為4?異丙氧基?5?胍基?2?N?取代哌啶?4?基甲苯硝酸鹽(Ⅶ)，其制備方法是利用2?硝基?4,5?二甲基氯苯和異丙醇于堿存在下，經取代反應生成化合物III，然后和鹵代乙醛縮二醇縮合、氨?氯化銨?硼氫化鈉還原成環得到化合物Ⅳ；經過氨基保護得化合物Ⅴ；然后于溶劑中催化加氫還原硝基為氨基得到化合物Ⅵ；化合物Ⅵ和氰胺反應制備化合物Ⅶ。本發明還提供一種利用化合物Ⅶ制備色瑞替尼的方法。本發明方法原料價廉易得，操作簡便，各單元反應選擇性高，廢水量少，綠色環保。

技術領域

本發明涉及一種色瑞替尼中間體及色瑞替尼的制備方法，屬于醫藥化學技術領域。

背景技術

色瑞替尼(Ceritinib)，商品名Zykadia，為諾華(Novartis)公司研發的間變型淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑，可以阻斷促癌蛋白，適用于對克唑替尼(Crizotinib)不耐受的ALK陽性轉移性的非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療，于2014年4月29日獲美國FDA批準上市，之后于2015年、2016年分別獲歐洲藥物管理局(EMA)、日本藥品與醫療器械管理局(PMDA) 批準上市。2017年7月，色瑞替尼獲歐盟批準為一線治療ALK陽性的非小細胞肺癌藥物，具有廣闊的應用和市場前景。色瑞替尼的結構式如下式所示。

目前，色瑞替尼的合成路線主要有以下三種：

1、以4-氟-2-氯甲苯為原料，經過硝化反應制備4-氟-5-硝基-2-氯甲苯，堿性條件下異丙醇取代得到4-異丙氧基-5-硝基-2-氯甲苯，然后和4-吡啶硼酸于鈀系催化劑下偶聯得到4-異丙氧基-5-硝基-2-吡啶-4-基甲苯，然后同時還原吡啶環為哌啶環，還原硝基，選擇性保護哌啶氨基，和2,5-二氯-4-(2-異丙磺酰基苯基)氨基嘧啶脫氯化氫縮合，脫保護，得到色瑞替尼，總收率為6.2％。參見諾華公司專利US2008176881、WO2008073687。反應過程描述為以下合成路線1。

合成路線1

該路線反應步驟長，原料4-吡啶硼酸、鈀催化劑和2,5-二氯-4-(2-異丙磺酰基苯基) 氨基嘧啶價格較高，吡啶環氫化要求高，鈀系催化劑催化偶聯需要150℃微波反應，操作要求高，收率低，脫氯化氫縮合選擇性差，收率低，成本高。

2、以3-溴-4-甲基苯酚為原料，經過醚化制備3-溴-4-甲基苯基異丙基醚，發煙硝酸硝化反應得到4-異丙氧基-5-硝基-2-溴甲苯，然后和N-保護的4-哌啶硼酸酯于鈀系催化劑下偶聯得到4-異丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯，然后鈀炭催化加氫還原硝基，和2,5-二氯-4-(2-異丙磺酰基苯基)氨基嘧啶脫氯化氫縮合得到色瑞替尼，總收率為5.0％。反應過程描述為以下合成路線2。參見CN104356112A

合成路線2

該路線所用原料4-N-保護的4-哌啶硼酸酯、2,5-二氯-4-(2-異丙磺酰基苯基)氨基嘧啶價格高，不易獲得。所得中間體4-異丙氧基-5-氨基-2-N-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲苯和2,5-二氯-4-(2-異丙磺酰基苯基)氨基嘧啶脫氯化氫縮合活性低，收率低。其中 2,5-二氯-4-(2-異丙磺酰基苯基)氨基嘧啶制備路線長，所用原料異丙硫醇臭味強烈，不利于操作和環境保護，2-異丙磺酰基苯胺和2,4,5-三氯嘧啶反應收率低(37％)，不適于工業化生產。