[發明專利]一種色瑞替尼中間體及色瑞替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201711087138.X
• 申請日: 2017-11-07
• 公開（公告）號: CN109748885B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 戚聿新;劉潔;鞠立柱
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D295/205
• 分類號: C07D295/205;C07D401/12
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

1.一種色瑞替尼中間體化合物，化學名稱為4-異丙氧基-5-胍基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯硝酸鹽，具有式Ⅶ所示的結構：

式中，PG代表氨基保護基；所述氨基保護基為叔丁氧羰基(Boc)、烯丙基羰基(Alloc)、乙氧基羰基或芐氧基羰基(CBz)。

2.權利要求1所述色瑞替尼中間體化合物制備方法，包括步驟：

(1)2-硝基-4,5-二甲基氯苯(Ⅱ)和異丙醇于堿存在下，經取代反應生成化合物III，然后和鹵代乙醛縮二醇縮合反應，氨-氯化銨-硼氫化鈉還原成環得到化合物Ⅳ；

(2)使化合物Ⅳ經過氨基保護得到4-異丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅴ)；

(3)于溶劑中，使4-異丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅴ)經催化加氫還原硝基為氨基，制得4-異丙氧基-5-氨基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅵ)；

(4)使化合物Ⅵ和氰胺反應制備化合物Ⅶ；

3.如權利要求2所述的色瑞替尼中間體化合物制備方法，其特征在于，步驟(1)的反應包括下列條件之一種或多種：

a.所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰之一或組合；

b.所述堿總用量和2-硝基-4,5-二甲基氯苯的摩爾比為3.0-5.0:1；

c.所述異丙醇和2-硝基-4,5-二甲基氯苯(Ⅱ)的質量比為3.0-15.0：1；

d.鹵代乙醛縮二醇和2-硝基-4,5-二甲基氯苯(式Ⅱ)的摩爾比為2.0-3.0:1；

e.所述取代反應溫度為80～82℃共沸帶水反應2～6小時；

f.所述縮合反應溫度為20～60℃；

g.所述還原成環反應溫度為0～60℃；

h.所述氨、氯化銨、硼氫化鈉和2-硝基-4,5-二甲基氯苯的摩爾比為(1.0-2.0):(1.0-3.0):(0.3-2.0):1。

4.如權利要求2所述的色瑞替尼中間體化合物制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述二碳酸二叔丁酯與4-異丙氧基-5-硝基-2-哌啶-4-基甲苯(IV)的摩爾比為(1.0-1.5):1。

5.如權利要求2所述的色瑞替尼中間體化合物制備方法，其特征在于步驟(3)中催化加氫壓力為0.1-0.5MPa，反應溫度為20～100℃。

6.如權利要求2所述的色瑞替尼中間體化合物制備方法，其特征在于步驟(4)中所述氰胺：濃鹽酸：硝酸鹽：4-異丙氧基-5-氨基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅵ)的摩爾比為(1.0-4.0):(1.0-3.0):(1.0-2.0):1。

7.一種用權利要求1所述的中間體化合物Ⅶ制備色瑞替尼的方法，包括步驟：

(5)使中間體化合物Ⅶ和2,3-二氯丙烯腈于堿存在下，縮合得到4-氨基-5-氯-2-(2-異丙氧基-4-(4-N-取代哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶(Ⅷ)；

(6)使化合物Ⅷ和2-異丙磺酰基鹵代苯(Ⅸ)脫鹵化氫縮合、脫N-取代保護劑制備色瑞替尼(Ⅰ)。

8.如權利要求7所述的色瑞替尼的制備方法，其特征在于，所示2-異丙磺酰基鹵代苯(Ⅸ)是按以下方法制備的：

使2-鹵代苯硫酚和2-鹵代丙烷于溶劑和堿存在下，取代反應制備2-鹵代苯基異丙基硫醚，然后加入氧化劑氧化硫醚制備2-異丙磺酰基鹵代苯(Ⅸ)；合成路線如下：

式中，X＝Cl或Br。

9.如權利要求8所述的色瑞替尼的制備方法，其特征在于，所述溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其混合物，所述溶劑和2-鹵代苯硫酚的重量比為(3～15):1；所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉或其混合物，2-鹵代苯硫酚和所述堿的摩爾比為1:(1.0-2.0)。