[發明專利](2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽的檢測方法

有效

• 申請號: 201711084950.7
• 申請日: 2017-11-07
• 公開（公告）號: CN107907604B
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發明（設計）人: 蒙發明;曹歡燕;徐亮;鄧超芹;俞偉文;樊志麒
• 申請（專利權）人: 中山奕安泰醫藥科技有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/74;G01N30/34;G01N30/86
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 肖軍

本發明公開了一種(2S,5R)?苯氧胺基哌啶?2?甲酸乙酯草酸鹽的檢測方法。該檢測方法采用高效液相色譜儀進行檢測，采用面積歸一化法進行定量分析，其色譜條件如下：色譜柱為chiralcel AD?H；進樣量為15～25μl；流速為0.8～1.2ml/min；柱溫為10～40℃；檢測波長為208～212nm；流動相為正己烷：無水乙醇，其體積比為(820～880)：150；稀釋液為正己烷：無水乙醇：二乙胺，其體積比為(80～90)：(10～20)：1；檢測器為紫外檢測器。本發明的檢測方法可以實現(2S,5R)?苯氧胺基哌啶?2?甲酸乙酯草酸鹽的快速準確測定，具有很高的靈敏度，且操作簡便，可以實現完全分離，本發明為研究此類化合物提供了研究開發和質量檢測的基礎。

技術領域

本發明涉及阿維巴坦鈉中間體的檢測方法，屬于藥物分析技術領域，具體涉及(2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽的檢測方法。

背景技術

(2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽，其CAS號為1416134-48-9，是生產阿維巴坦鈉(Avibactam)的重要中間體，其手性純度、異構體雜質直接影響阿維巴坦鈉的手性純度、異構體雜質的多少，從而直接影響阿維巴坦鈉藥物的療效。

阿維巴坦鈉的化學名稱：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]硫酸單酯，屬于二氮雜雙環辛酮化合物，是目前最被看好的新型β-內酰胺酶抑制劑。與三種已上市的β-內酰胺酶抑制劑相比，具有長效和與酶可逆性共價結合，且不會誘導β-內酰胺酶產生。其本身并沒有明顯的抗菌活性，但能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-內酰胺酶。因此，與各類頭孢和碳青霉烯抗生素聯合使用時，具有廣譜抗菌活性，尤其是對含有超廣譜β-內酰胺酶的大腸桿菌和克雷伯肺炎桿菌、含有超量AmpC酶的大腸桿菌以及同時含有AmpC和超廣譜β-內酰胺酶的大腸桿菌的活性顯著。值得一提的是，阿維巴坦能恢復頭孢類抗生素對絕大多數的測試菌株的活性。此外，體外測試表明阿維巴坦與頭孢他洛林酯合用時，產生抗藥性變異的機會較小。

目前，還未發現(2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽的手性純度檢測方法的相關文獻及報道，為了加強(2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽質量控制，需要研發出(2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽的檢測方法，特別是其手性純度的檢測方法。

發明內容

針對現有技術存在的問題，本發明提供了一種(2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽的檢測方法。

(2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽的結構式為：

(2S,5S)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽的結構式為：

(2R,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽的結構式為：

(2R,5S)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽的結構式為：

本發明采用以下技術方案：

一種(2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽的檢測方法，采用高效液相色譜法進行檢測，檢測步驟如下：

(1)分別適量稱取(2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽、(2S,5S)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽、(2R,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽、(2R,5S)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽這四種相應的工作品，并置于同一容量瓶中，用稀釋液進行溶解定容，配制成一定濃度的系統適應性試驗溶液；進一步地，所述系統適應性試驗溶液的濃度為0.8～1.2mg/ml；進一步優選地，所述系統適應性試驗溶液的濃度為1.0mg/ml。