[發(fā)明專利]一類含二芳基吡唑骨架的嗎啉衍生物抗腫瘤化合物的設(shè)計(jì)與合成

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711081566.1
• 申請(qǐng)日: 2017-11-01
• 公開（公告）號(hào): CN109748872A
• 公開（公告）日: 2019-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱海亮;李章;劉啟星;王忠長(zhǎng);夏林穎;胡慧敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D231/12
• 分類號(hào): C07D231/12;C07D231/14;A61K31/5377;A61K31/541;A61P35/00
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本發(fā)明公開了一類含二芳基吡唑骨架的嗎啉衍生物及其制備方法，所述含二芳基吡唑骨架的嗎啉衍生物的結(jié)構(gòu)如式所示，其中，R₁選自?H、?F、?Cl、?Br、?CH₃、?CF₃、?OCH₃、?OCH₂CH₃；R₂選自?H、?F、?Cl、?OCH₃；R₃選自NH，O；R₄選自O(shè)，S；n選自0，2，3。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及含二芳基吡唑骨架的嗎啉衍生物的制備方法及在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

人體中的花生四烯酸代謝有兩個(gè)代謝途徑，一個(gè)是由COX(環(huán)氧化酶)介導(dǎo)，另一個(gè)代謝途徑是由LOX(脂氧合酶)介導(dǎo)。近期研究表明，COX-2過(guò)氧化物酶活性能夠?qū)⒃S多致癌物質(zhì)轉(zhuǎn)化為最終的致癌物質(zhì)，其可以活化許多參與細(xì)胞增殖的基因。此外，COX-2還可以通過(guò)降低非酯化AA(花生四烯酸)的水平來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞的存活。5-LOX及其下游產(chǎn)物L(fēng)TB4和5-羥色氨酸四烯酸(5-HETE)可以增強(qiáng)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)癌變的發(fā)生。

COX和5-LOX多靶點(diǎn)抑制劑能夠在原有COX單靶點(diǎn)抑制劑的基礎(chǔ)上提升對(duì)信號(hào)通路的協(xié)同生物效應(yīng)并消除聯(lián)合用藥帶來(lái)的副作用，成為阻斷AA的抗腫瘤研究的熱點(diǎn)。設(shè)計(jì)合成含有磺酰基結(jié)構(gòu)、吡唑環(huán)以及嗎啉結(jié)構(gòu)的COX-2和5-LOX雙靶點(diǎn)抑制劑，在保留磺酰基對(duì)COX-2的高選擇性基礎(chǔ)上(磺酰基能夠和COX-2活性位點(diǎn)區(qū)親水性口袋的氨基酸殘基相互作用)，二氫吡唑衍生物作為極重要的含氮五元雜環(huán)化合物，作為L(zhǎng)OX-5的抑制劑，同時(shí)嗎啉作為常見的藥效團(tuán)重要組成基團(tuán)之一，能有效的改進(jìn)藥物分子的水溶性，生物活性。

基于以上，本設(shè)計(jì)將苯磺酰胺、二氫吡唑以及嗎啉構(gòu)筑于同一分子中，不僅將使發(fā)現(xiàn)基于COX和5-LOX的高效、安全多靶點(diǎn)抑制劑成為可能，也將為其它多靶點(diǎn)抑制劑研究打開新的局面。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：

1.提供一類含二芳基吡唑骨架的嗎啉衍生物，以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題。

2.提供上述衍生物的制備方法。

3.提供一種上述衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)方案：一類含二芳基吡唑骨架的嗎啉衍生物，其具有如式X所示的結(jié)構(gòu)，

其中，R₁選自-H、-F、-Cl、-Br、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、；R₂選自-H、-F、-Cl、-OCH₃；R₃選自NH，O；R₄選自O(shè)，S；n選自0，2，3。

一類含二芳基吡唑骨架的嗎啉衍生物的合成過(guò)程，它有如下通式：

Reagents and conditions：(i)ethyl oxalate，CH₃ONa/CH₃OH，reflux，3h；(ii)4-Hydrazinobenzene-1-sulfonamide hydrochloride，CH₃OH/H+，reflux，3h；(iii)KOH，CH₃OH/H⁺，reflux；(iv)morpholine and morpholine derivatives，HOBT/EDC，0℃，Revitalite，0.5h，RT

制備方法包括如下步驟：