[發明專利]一類含二芳基吡唑骨架的嗎啉衍生物抗腫瘤化合物的設計與合成

在審

• 申請號: 201711081566.1
• 申請日: 2017-11-01
• 公開（公告）號: CN109748872A
• 公開（公告）日: 2019-05-14
• 發明（設計）人: 朱海亮;李章;劉啟星;王忠長;夏林穎;胡慧敏
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C07D231/12
• 分類號: C07D231/12;C07D231/14;A61K31/5377;A61K31/541;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一類含二芳基吡唑骨架的嗎啉衍生物，其結構如式所示，

其中，R₁選自-H、-F、-Cl、-Br、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、；R₂選自-H、-F、-Cl、-OCH₃；R₃選自NH，O；R₄選自O，S；n選自0，2，3。

2.一種制備含二芳基吡唑骨架的嗎啉衍生物的方法，所述含二芳基吡唑骨架的嗎啉衍生物的結構如式所示，

其中，R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、；R2選自-H、-F、-Cl、-OCH3；R3選自NH，O；R4選自O，S；n選自0，2，3。

制備方法包括如下步驟，

步驟1.在攪拌下，將甲醇鈉(60mmol)緩慢溶于35mL無水甲醇中，0℃下攪拌，稱草酸二甲酯(40mmol)與化合物A(20mmol)溶于35mL無水乙醇中，使其溶解后，倒入溶有甲醇鈉的圓底燒瓶中，轉入油浴鍋，70℃回流6h.反應結束后，冷卻至室溫，倒入200mL水中，稀鹽酸調PH至3-4，抽濾后放烘箱烘干。

步驟2.在攪拌下，將化合物B(10mmol)與對肼基苯磺酰胺(10mmol)溶于30mL無水甲醇中，轉至油浴鍋中，70℃回流6h.反應結束后，冷卻至室溫，倒入200mL水中，抽濾后放烘箱烘干。

步驟3.在攪拌下，將化合物C(5mmol)與氫氧化鉀(20mmol)溶于適量無水甲醇中，滴加幾滴水，轉至油浴鍋，70℃回流2h，反應結束后，冷卻至室溫，倒入200mL水中，加稀鹽酸調PH至3-4，無固體析出，用乙酸乙酯萃取，后用無水硫酸鈉除水，后用旋蒸儀旋蒸，旋干后，放烘箱烘干。

步驟4.在攪拌下，依次將化合物D(0.5mmol)，EDCHCl(0.12g，0.6mmol)，HOBT(0.08g，0.6mmol)，DMAP(0.03g，0.25mmol)溶于無水二氯甲烷(10mL)中，在0℃下攪拌反應活化1h，然后加入嗎啉衍生物(1.2mmol)，反應液升至室溫攪拌過夜.停止反應，向反應液中加入無水二氯甲烷(15mL)，有機層依次用1mol/L的鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、蒸餾水洗滌三次，合并有機相，有機層用無水硫酸鈉干燥過夜，硅膠柱層析(洗脫劑VPE∶VAcOEt＝1∶2)，得到最終的結構式如E所示的化合物。

其中，R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、；R2選自-H、-F、-Cl、-OCH3；R3選自NH，O；R4選自O，S；n選自0，2，3。

3.含二芳基吡唑骨架的嗎啉衍生物在制備抗癌藥物中的應用，其特征在于，其結構如式所示

其中，R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、；R2選自-H、-F、-Cl、-OCH3；R3選自NH，O；R4選自O，S；n選自0，2，3。

4.一種抗癌藥物，其特征在于，包括結構如式所示的化合物及醫學上可接受的載體，

其中，R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、；R2選自-H、-F、-Cl、-OCH3；R3選自NH，O；R4選自O，S；n選自0，2，3。