[發明專利]一種去氫表雄酮的制備方法

有效

• 申請號: 201711080913.9
• 申請日: 2017-11-06
• 公開（公告）號: CN107698643B
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發明（設計）人: 楊藝;孫晨曦;吳同國
• 申請（專利權）人: 浙江仙琚制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及甾體激素藥物的制備技術領域，具體涉及一種去氫表雄酮的制備方法，包括以4?AD為起始物，依次經乙酰化反應、縮酮還原反應“一鍋法”和水解反應制備去氫表雄酮，其中：乙酰化反應中采用無水三氯化鋁和磺基水楊酸的組合或無水三氯化鋁和樟腦磺酸的組合為催化劑。與現有技術相比，本發明所得的去氫表雄酮產品中異構體僅占1～3%，質量收率大于88%，精制收率大于78%，產品純度大于99%，工業應用前景廣闊。

技術領域

本發明涉及一種甾體激素藥物的制備技術領域，具體涉及一種去氫表雄酮的制備方法。

背景技術

去氫表雄酮是制造甾體激素類藥物的重要原料。現有的化學合成工藝主要分為兩類，一類如中國專利CN 102603839 A報道的去氫表雄酮的合成方法，是以薯蕷皂素為原料經醋酸開環、鉻酐氧化、消除反應得雙烯醇醋酸酯，再經肟化、重排、酸水解，和堿水解得到去氫表雄酮。此路線起始原料薯蕷皂素資源受限，步驟長、操作繁瑣、收率低、環境污染嚴重，隨著甾體行業的發展目前已被淘汰。

另一類，則是近幾年來發展的以4-AD為原料的工藝路線。如中國專利CN102603841A報道的去氫表雄酮的制備方法，以4-AD為原料經過酯化、縮酮、還原反應和水解反應合成去氫表雄酮，每步質量收率分別約為107％、105％、89％、79％；該路線成本較低，但溶劑損耗較大，得到的產物雜質多，且去氫表雄酮異構體達到7.5％，粗品質量收率80％；去除7.5％異構體的精制過程收率大約損失15％，中國專利CN 105017361 A中指出該路線總質量收率60％左右。而中國專利CN 105017361 A公開的去氫表雄酮的制備方法，其雙烯醇中間體極不穩定，催化加氫使用大量鈀碳，成本高，不利于工業化生產。

發明內容

本發明的目的是針對現有去氫表雄酮化學制備方法中的缺陷，提供一條收率高、操作方便、異構體少、成本低廉、可實現去氫表雄酮工業化生產的化學合成方法。

本案提供的技術方案如下：采用4-AD為起始物，依次經乙酰化反應、縮酮還原反應“一鍋法”和水解反應制備去氫表雄酮，合成路線為：

具體來說，本發明的技術方案如下：

本案首先提供了一種去氫表雄酮乙酰化中間體III的制備方法，所述乙酰化反應包括：將4-AD化合物Ⅱ加入醋酐中，氬氣保護下控溫度20～30℃攪拌，加入催化劑，檢測反應完成后，加入冰水產物析出，過濾，水洗至中性，烘干得化合物Ⅲ；

上述乙酰化反應中使用的催化劑可以是無水三氯化鋁和磺基水楊酸組合，或無水三氯化鋁和樟腦磺酸中組合中的一種。單使用磺基水楊酸，產物純度89～90％；單使用無水三氯化鋁反應底物大約有46％反應不完全。

上述乙酰化反應中使用的催化劑無水三氯化鋁用量為起始物4-AD重量的2％～4％，所述磺基水楊酸或樟腦磺酸為起始物4-AD重量的4％～6％。

上述乙酰化反應中醋酐即為反應物又為溶劑，作為優選，在本發明體系中僅3～5V。本步驟的反應體系相比現有技術(CN102603841A)醋酐/對甲苯磺酸體系，醋酐的用量由15～45V降至3～5V，大大降低了廢水中COD，降低了環保成本。

作為優選，在本發明上述的乙酰化反應中主要反應參數包括：惰性氣體保護下，反應溫度為20～30℃。

按照本發明的反應體系制備化合物III，起始物料4-AD反應完全，乙酰化中間體化合物III HPLC純度由96～97％提升至99％以上。

表1乙酰化反應現有技術PTS/醋酐乙酰化體系與本發明無水三氯化鋁和磺基水楊酸/醋酐或無水三氯化鋁和樟腦磺酸/醋酐體系具體對比如下：

其次，本發明還提供了一種去氫表雄酮的制備方法，包括如下步驟：