[發(fā)明專利]一種染料木素衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711080632.3
• 申請日: 2017-11-06
• 公開（公告）號: CN107892686B
• 公開（公告）日: 2021-07-13
• 發(fā)明（設計）人: 楊成雄;張永琴;李立威;毛學榮
• 申請（專利權）人: 荊楚理工學院;荊門醫(yī)藥工業(yè)技術研究院
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K31/513;A61P35/00
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所(普通合伙) 42001
• 代理人: 王敏鋒

本發(fā)明公開了一種染料木素衍生物及其制備方法和應用，本發(fā)明其工藝步驟是：(1)5?氟尿嘧啶?1?乙酸的合成：5?氟尿嘧啶與氯乙酸在堿水溶液中發(fā)生反應，生成5?氟尿嘧啶?1?乙酸；(2)染料木素衍生物的制備：5?氟尿嘧啶?1?乙酸與染料木素溶在有機溶劑中加入催化劑進行反應，過濾，濾餅干燥，制得一種新的染料木素衍生物。本發(fā)明衍生物在有機溶劑中有較好的溶解性，對肝癌細胞HepG2與卵巢癌細胞株SKOV?3有較好的抑制率，有望開發(fā)出一種新的具有抗腫瘤作用的藥物。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥產(chǎn)品技術領域，具體涉及一種染料木素衍生物及其制備方法和抗腫瘤應用。

背景技術

染料木素(Genistein)又稱金雀異黃素、染料木黃酮、5，7，4′-三羥基異黃酮，主要是從大豆、三葉草、葛根、槐花、槐角、染料木(金雀花)和廣豆根等豆科植物中提取出來的活性成分，是一種天然的酪氨酸激酶和大豆代謝物，被稱為植物雌激素。染料木素為異黃酮類物質中活性功能最高的一種，為單一成分，是一種非雌激素類化合物，具有雌激素及抗雌激素的雙重調節(jié)作用，同時廣泛應用于制藥、保健品等領域。經(jīng)研究認為，染料木素具有如下功效：

(一)具有雌性激素及抗雌激素性質

(二)具有抗氧化作用

(三)可以抑制酪氨酸蛋白激酶(PTK)的活性

(四)可以抑制拓撲異購酶Ⅱ的活性

(五)抑制細胞周期：使細胞停止于G2/M期；誘導腫瘤細胞凋亡：通過上調相關促凋亡基因，下調相應抗凋亡基因，來促進腫瘤細胞的凋亡進而預防限制腫瘤的發(fā)生。因而具有誘發(fā)細胞程序性死亡、提高抗癌藥效、抑制血管生成等作用。

由于染料木素藥理活性的綜述指明，染料木素具有明顯的降血脂、抗癌、抗腫瘤、防治骨質疏松、抗氧化、抗動脈粥樣硬化、雌激素樣作用等生理活性，所以廣泛應用于制藥、保健品等領域，近年來染料木素已逐漸成為國內外學者研究的熱點。由于染料木素的親脂性、親水性均較弱，故影響了其在體內的吸收，直接口服生物利用度低，存在較強的首過效應，難以達到臨床治療疾病的目的，限制了其臨床應用。

因而，為了有效利用染料木素，對其進行化學結構修飾研究，進行前藥分子設計、尋找新的活性化合物提供依據(jù)變得十分必要。

5-氟尿嘧啶是一種臨床上廣泛應用的抗癌藥物,但由于其胃腸道反應,骨髓抑制等毒副作用太大,在實際應用中受到了限制。目前,5-氟尿嘧啶-1-基乙酸作為新的抗腫瘤活性體已被引入小肽分子中,以改善藥物的性能。

本發(fā)明中的一種染料木素衍生物通過5-氟尿嘧啶-1-基乙酸與染料木素在催化劑的作用下，合成了一種新的衍生物，在有機溶劑中具有較好的溶解性，對肝癌細胞HepG2與卵巢癌細胞株SKOV-3有較好的抑制率，有望開發(fā)出一種新的具有抗腫瘤作用的藥物。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的不足，目的是在于提供一種新的具有抗腫瘤作用的染料木素衍生物，該染料木素衍生物是通過5-氟尿嘧啶-1-基乙酸與染料木素在催化劑的作用下合成，所合成的染料木素衍生物對肝癌細胞HepG2與卵巢癌細胞株SKOV-3有較好的抑制率，在抗腫瘤藥物制備領域具有十分好的前景。

為了解決上述問題，本發(fā)明采取的技術方案為：

一種染料木素衍生物的制備方法，包括如下步驟：

(1)5-氟尿嘧啶-1-乙酸的合成：首先，在配有回流冷凝器和磁力攪拌的三頸燒瓶中加入5-氟尿嘧啶0.5-5.0g和堿水溶液，然后向三頸燒瓶中緩慢滴加氯乙酸0.5-5.0g，滴加完畢后，在水浴20-90℃加熱攪拌反應1-9h，反應結束后，反應液冷卻至室溫，調pH值至2，然后置于4℃冰箱冷卻過夜，抽濾，烘干即得到針狀晶體5-氟尿嘧啶-1-乙酸，具體反應式如下：