[發明專利]一種化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201711078254.5
• 申請日: 2017-11-06
• 公開（公告）號: CN109748929A
• 公開（公告）日: 2019-05-14
• 發明（設計）人: 李丕旭;王鵬;谷向永;葛亞東
• 申請（專利權）人: 蘇州鵬旭醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C07D213/75
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

發明涉及醫藥品中間體硼酸衍生物的制備方法。本發明提供一種硼酸化合物的新合成方案，用本發明的技術方案，反應干凈，收率高，通過簡單的結晶方案可以高收率高品質的得到目標產物。

技術領域

發明涉及醫藥品中間體硼酸衍生物的制備方法。

背景技術

Acalabrutinib（ACP-196，商品名Calquence）是由阿斯利康(AstraZeneca)制藥公司研發的第二代Bruton酪氨酸激酶（BTK）共價抑制劑，具有強效、選擇性高的特點。Acalabrutinib能夠促進慢性淋巴性白血病（CLL）患者體內的持久的高應答率，通過阻斷BTK，可以抑制CLL細胞的生長信號，直至促進癌細胞死亡，對其靶標具有很高的特異性。作為新一代治療藥物，Acalabrutinib是一種更具有選擇性的不可逆BTK抑制劑，不會破壞其他對血小板和免疫功能重要的分子通道，可以更好的改善一代BTK抑制劑的安全性和有效性。

因其獨特的療效，Acalabrutinib先后被美國食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）授予治療套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤/套細胞淋巴瘤及淋巴漿細胞樣淋巴瘤的孤兒藥地位。2017年11月美國FDA宣布批準阿斯利康的Acalabrutinib，用于治療罹患套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)且曾接受過至少一次治療的成人患者。阿斯利康研發的Calquence為套細胞淋巴瘤的治療帶來了曙光。

Acalabrutinib合成方法由默沙東有限責任公司公布的路線可見專利CN103889987B。該路線中一個重要的中間體是硼酸化合物4。首先，化合物4與溴代化合物5在微波反應條件下，通過Pd催化的偶聯反應制備得到化合物6，化合物6經過溴化氫醋酸溶液去Cbz基團保護得到化合物7，然后化合物7與2-丁炔酸經縮合反應得到Acalabrutinib。具體合成路線如下所示：

。

檢索文獻，僅文獻Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16,5217對硼酸4的合成進行了報道，其合成路線如下，但未標明路線收率。

上述合成方案需要使用價格較貴的原料4-羧基苯硼酸和縮合劑BOP，不利于放大生產和成本控制。

用鹵代物制備有機金屬試劑，然后再與硼酸酯反應，是制備硼酸的一種常用方式。但是檢索文獻，并未見以化合物3為起始原料制備硼酸化合物4的報道。分析原因，可能原因為受到底物酰胺鍵的影響：一是分子中酰胺鍵的存在使化合物3相應的格氏試劑不能用常規的與金屬鎂直接反應合成；二是即使是化合物3相應的金屬有機試劑如鋰試劑或格氏試劑在形成后也會優先奪取分子內部酰胺上的活潑H導致生成2-氨基吡啶苯甲酰胺，導致無法與硼酸酯發生分子間反應生成化合物4。因此常規性實驗方案很難得到預期效果。