[發(fā)明專利]喹啉-吲哚衍生物及其在制備治療阿爾茨海默病的藥品中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711071039.2
• 申請(qǐng)日: 2017-11-03
• 公開（公告）號(hào): CN107778282B
• 公開（公告）日: 2020-04-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王志仁;黎興術(shù);胡金輝;黃玲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04;A61K31/4709;A61P25/28
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種喹啉-吲哚衍生及其在制備治療、改善和/或預(yù)防阿爾茨海默病的藥品中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又稱老年癡呆癥，是一種以記憶力減退、認(rèn)知功能障礙為主要臨床癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，AD的發(fā)病率隨著年齡增長而急劇上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有超過3700萬AD患者，隨著人口老年化的加速，該疾病患者數(shù)目會(huì)以平均每3秒鐘一例的速率增長，到2030年，該疾病在人群中的密度會(huì)由2015年的1/155上升到1/100。目前治療阿爾茨海默病的臨床藥物主要是乙酰膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊、利凡斯的明及石杉?jí)A甲等。但是這些藥物只能在一定程度上減緩疾病的進(jìn)程，不能起到治愈的作用。

阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，主要有以下三大病理特征：神經(jīng)元細(xì)胞和突觸丟失導(dǎo)致神經(jīng)元功能失衡、大腦內(nèi)β淀粉樣蛋白沉積引起的神經(jīng)炎斑塊、微管與tau蛋白的異常結(jié)合形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)。科學(xué)界提出了很多導(dǎo)致阿爾茨海默病發(fā)病的機(jī)制，如膽堿能降低、淀粉樣蛋白毒性、氧化應(yīng)激及自由基損傷、tau蛋白磷酸化、遺傳、炎癥等學(xué)說。近年來研究證明，一方面，盡管目前臨床上已經(jīng)有一些阻斷或清除神經(jīng)毒素的治療藥物，從而保護(hù)人體內(nèi)正常的神經(jīng)元細(xì)胞，但對(duì)于已經(jīng)凋亡或丟失的神經(jīng)元細(xì)胞卻無法挽回(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006,103,8233-8238)。通過研發(fā)具有特殊功能、良好血腦屏障通透性的小分子化合物，促進(jìn)大腦海馬DG區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞的分裂、分化，可以有效治療阿爾茨海默病(Cell 2010,142,39-51)。另一方面，β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積形成的淀粉樣斑塊是AD的發(fā)病重要原因，大量研究證明，生物金屬離子如Cu²⁺,Fe²⁺,Zn²⁺可以促進(jìn)氧化應(yīng)激(ROS)的發(fā)生以及Aβ的聚集(J.Am.Chem.Soc.2007,7453-7463)。鑒于老年癡呆癥的發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，設(shè)計(jì)合成多靶點(diǎn)藥物分子，同時(shí)作用于疾病網(wǎng)絡(luò)中的多個(gè)靶點(diǎn)，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，達(dá)到最佳的治療效果，是當(dāng)今藥物研究的重要趨勢(shì)之一。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)，提供一種具有促進(jìn)成年哺乳動(dòng)物大腦海馬區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞形成、調(diào)控Aβ聚集及抗氧化活性的喹啉-吲哚衍生物。

本發(fā)明的另一目的在于提供上述喹啉-吲哚衍生物在制備治療、改善和/或預(yù)防阿爾茨海默病的藥品中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

喹啉-吲哚衍生物的結(jié)構(gòu)式如式一所示：

其中：

(1)X¹、X²為彼此獨(dú)立的H或鹵素；

(2)R¹、R²、R³、R⁴彼此獨(dú)立的為下述基團(tuán)中的一種：H、OH、NO₂、CN、鹵素、C₁-C₄的烷基、一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C₁-C₄的烷基、一個(gè)或多個(gè)羥基取代的C₁-C₄的烷基、一個(gè)或多個(gè)C₁-C₄的烷氧基取代的C₁-C₄的烷基、NR⁵R⁶、COOR⁷、NHCOR⁸、NHSO₂R⁹或NHCOOR¹⁰；其中，R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰彼此獨(dú)立的為H或C₁-C₄的烷基。

上述喹啉-吲哚衍生物的制備方法，包括下述步驟：首先，將氫取代或鹵素取代的喹啉衍生物(1)，與2-硝基苯甲醛衍生物進(jìn)行縮合反應(yīng)得到苯乙烯基喹啉衍生物(2)，CO條件下催化還原硝基，同時(shí)關(guān)環(huán)制備吲哚衍生物(3)，堿性條件脫去乙?；玫洁?吲哚衍生物(式一)。

喹啉-吲哚衍生物的合成路線如下所示：