[發明專利]魯索替尼中間體(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈的制備方法

有效

• 申請號: 201711070775.6
• 申請日: 2017-11-03
• 公開（公告）號: CN107674026B
• 公開（公告）日: 2019-12-06
• 發明（設計）人: 邱炳林;鐘寶香;陳華棟;李金林;黃志征
• 申請（專利權）人: 海化生命(廈門)科技有限公司
• 主分類號: C07D231/16
• 分類號: C07D231/16
• 代理公司: 11429 北京中濟緯天專利代理有限公司
• 代理人: 傅崇安<國際申請>=<國際公布>=<進入

本發明涉及一種魯索替尼中間體(3R)?3?(4?溴?1H?吡唑?1?基)?環戊烷基丙腈的制備方法，它按以下步驟依序進行：(1)3?氧代?3?環戊基丙腈(II)的合成；(2)(S)?3?環戊基?3?羥基丙腈(III)的合成；(3)(3R)?3?(4?硝基?1H?吡唑?1?基)?環戊烷基丙腈(IV)的合成；(4)(3R)?3?(4?氨基?1H?吡唑?1?基)?環戊烷基丙腈(V)的合成；(5)(3R)?3?(4?溴?1H?吡唑?1?基)?環戊烷基丙腈(VI)的合成，本發明的優點在于：本發明立體選擇性好，成本低；本發明反應條件溫和，無需高溫高壓，超低溫等苛刻的反應。

技術領域

本發明涉及一種魯索替尼中間體(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈的制備方法。

背景技術

魯索替尼(Ruxolitinib)是蛋白激酶JAK1和JAK2的小分子抑制劑，于2011年FDA批準首個治療骨髓纖維化藥物，2014年新增適應癥，用于治療真性紅細胞增多癥患者。2015年全球的市場銷售額為10.1億美元，2016年全球的市場銷售額為14.34億美元，因此，魯索替尼可以說是一個重磅炸彈藥物，研究該藥具有重要意義。

目前，有關魯索替尼原料藥的合成已有文獻報道。主要有以下幾種方案：

1.專利WO2010083283通過Suzuki反應，將SM1和SM2對接，得到中間體A、再堿性條件下NH對烯基腈進行共軛加成得到中間體B，中間體B通過手性柱色譜分離得到中間體C，然后脫除SEM保護基，得到魯索替尼。

該路線的不足之處是：通過手性柱色譜分離，成本太高，不適合工業化生產。

2.專利WO2010083283也同時報道了上述中間體B，通過拆分的手段分離，使用的拆分劑為D-(+)-二苯甲酰酒石酸。

專利WO201008328的不足之處是：拆分試劑比較不常見，價格高；另外，一次拆分ee值不高，要經過多次的拆分方可得到手性純度高的API.因此，用拆分生產得到的API成本相當的高，沒有競爭優勢。

3.Organic Letters,11(9),1999-2002；2009該篇文獻報道原料SM3和A在手性誘導試劑SM4的作用下，不對稱加成合成關鍵的手性中間體E，E的ee值為89％(N上保護基SEM)。若N上保護基為POM，ee值為90％。

該路線的不足之處是：中間體的ee值還不夠高，再往下做的過程中API異構體雜質較多，后續結晶不容易除掉。同時，手性誘導試劑非商業化的原料，不容易得到，得通過4步化學反應得到，因此手性誘導試劑的成本過高。

綜上所述，有必要通過一定的合成方法，合成出制備魯索替尼有效、關鍵性且高ee值的手性中間體，從而提高魯索替尼的生產效率、降低魯索替尼的生產成本，進而利于魯索替尼的工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種立體選擇性高、收率高、反應條件溫和、成本低的魯索替尼中間體(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈的制備方法。

本發明的目的通過如下技術方案實現：一種魯索替尼中間體(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈的制備方法，它包括以下步驟：

(1)3-氧代-3-環戊基丙腈(II)的合成：環戊基甲酸甲酯(I)在強堿條件下與CH₃CN反應制得3-氧代-3-環戊基丙腈(II)；

(2)(S)-3-環戊基-3-羥基丙腈(III)的合成：用手性硼烷試劑R-CBS將步驟(1)合成所得的3-氧代-3-環戊基丙腈還原成(S)-3-環戊基-3-羥基丙腈(III)；