[發明專利]魯索替尼中間體(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈的制備方法

有效

• 申請號: 201711070775.6
• 申請日: 2017-11-03
• 公開（公告）號: CN107674026B
• 公開（公告）日: 2019-12-06
• 發明（設計）人: 邱炳林;鐘寶香;陳華棟;李金林;黃志征
• 申請（專利權）人: 海化生命(廈門)科技有限公司
• 主分類號: C07D231/16
• 分類號: C07D231/16
• 代理公司: 11429 北京中濟緯天專利代理有限公司
• 代理人: 傅崇安<國際申請>=<國際公布>=<進入

1.一種魯索替尼中間體(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈的制備方法，其特征在于：它包括以下步驟：

(1)3-氧代-3-環戊基丙腈(II)的合成：環戊基甲酸甲酯在強堿條件下與CH₃CN反應制得3-氧代-3-環戊基丙腈(II)；

(2)(S)-3-環戊基-3-羥基丙腈(III)的合成：用手性硼烷試劑R-CBS將步驟(1)合成所得的3-氧代-3-環戊基丙腈還原成(S)-3-環戊基-3-羥基丙腈(III)；

(3)(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈(IV)的合成：將步驟(2)所得的(S)-3-環戊基-3-羥基丙腈(III)與4-硝基吡唑通過Mitsunobu反應得到(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈(IV)；

(4)(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈(V)的合成：將步驟(3)所得的(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈(IV)還原成(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈；

其中，步驟(4)的具體操作方法為：在氮氣保護下，在三口瓶中，加入有機溶劑D、步驟(3)所得的(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈(IV)以及還原劑，抽真空，用氫氣來回置換3-4次，最后氫氣壓力維持在1-20bar，25-60℃反應4-20h，過濾，濾液濃縮，干燥得到淡黃色固體；其中還原劑與(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈(IV)的重量比為1-10:100；所述有機溶劑D為THF；所述還原劑為Pd/C；

(5)(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈(VI)的合成：將步驟(4)所得的(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈通過重氮化反應以及Sandmeyer反應得到(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈。

2.根據權利要求1所述的魯索替尼中間體(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈的制備方法，其特征在于：步驟(1)的具體操作方法為：將強堿試劑溶于有機溶劑A中，之后加熱升溫到60-85℃，在此條件下緩慢滴加環戊基甲酸甲酯的無水乙腈溶液，并控制體系溫度維持在60-85℃，反應10-25h，然后冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和HCl溶液，控制體系pH＝1-6，萃取分液，水層再用乙酸乙酯萃取三次，合并有機層，干燥旋蒸得到黃色油狀物；其中所述強堿試劑與環戊基甲酸甲酯(I)的摩爾比為2.0-1.05:1；所述有機溶劑A為四氫呋喃、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六環中的一種。

3.根據權利要求2所述的魯索替尼中間體(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈的制備方法，其特征在于：所述強堿試劑為氫化鈉、氫化鋰、丁基鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鎂中的一種。

4.根據權利要求1所述的魯索替尼中間體(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈的制備方法，其特征在于：步驟(2)的具體操作方法為：在氮氣保護下，在三口瓶中加入有機溶劑B、手性硼烷試劑R-CBS以及硼烷二甲硫醚，控制溫度維持在0℃，在此溫度下緩慢滴加步驟(1)所得的3-氧代-3-環戊基丙腈(II)的無水THF溶液，滴加完畢后溫度升到室溫，在室溫條件下攪拌6-20h，然后再冷卻到0℃，慢慢加入甲醇，攪拌30-40min后，加入甲苯，之后用酸化試劑的水溶液進行后處理，接著有機層干燥，濃縮得到黃色油狀物；其中所述手性硼烷試劑R-CBS、硼烷二甲硫醚以及3-氧代-3-環戊基丙腈(II)之間摩爾比為1:10-30:10-30；所述有機溶劑B為四氫呋喃、甲苯中的一種。

5.根據權利要求4所述的魯索替尼中間體(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-環戊烷基丙腈的制備方法，其特征在于：所述酸化試劑為鹽酸、硫酸、硝酸、檸檬酸或醋酸中的一種。