[發明專利]預防或治療阿爾茨海默癥的藥物、靶點及其應用

有效

• 申請號: 201711070024.4
• 申請日: 2017-11-03
• 公開（公告）號: CN107823643B
• 公開（公告）日: 2019-09-10
• 發明（設計）人: 劉宏德;羅坤
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/44;A61P25/28
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 王艷

技術領域

本發明屬于藥物領域，具體涉及預防或治療阿爾茨海默癥的藥物、靶點及其應用。

背景技術

阿爾茨海默癥是一種嚴重危害人類健康的神經退行性疾病，分子水平上主要表現為神經細胞外的Amyloid-beta沉淀和細胞內由于磷酸化的Tau蛋白的裝配而形成的神經纖維糾纏(NFT)。這兩種因素通過復雜過程最終導致神經元死亡，由此造成患者記憶和認知功能的退行性喪失。

目前，美國食品藥品監督局(FDA)批準的治療阿爾茨海默癥的藥品有：donepezil、galantamine、memantine、rivastigmine、donepezil+memantine。這些藥物主要的作用機理是改善神經遞質系統或者修改疾病通路，進而緩解癥狀，并不能治愈(Nature reviews Drug discovery,2010,9(5):387-398)。目前也有研究針對Tau蛋白的疫苗(AADvac1)，正在前期臨床階段，最終效果未知。

發現疾病途徑最上游的改變，然后發現藥物進行治療，這是從根本上可以治愈阿爾茨海默癥的思路。目前的藥物靶標大都是疾病途徑中下游，往往不能全部糾正病理過程。因此，發現阿爾茨海默癥最根本的原始改變(病因)，然后靶向給藥，可能是最有希望治愈阿爾茨海默癥的一種策略。

發明內容

發明目的：為了解決上述技術問題，本發明的第一個目的在于提供了鳥嘌呤核苷單磷酸還原酶1作為預防或治療阿爾茨海默癥的藥物靶標的應用。鳥嘌呤核苷單磷酸還原酶1是治療阿爾茨海默癥的靶點。

本發明的第二個目的在于提供了Lumacaftor或其衍生物或其組合物在制備治療或預防阿爾茨海默癥藥物中的應用。

本發明的Lumacaftor的化學式：C₂₄H₁₈F₂N₂O₅，分子結構式如下：

本發明的Lumacaftor(VX-809)靶向細胞的鳥嘌呤核苷單磷酸還原酶1(GMPR1)，而GMPR1在阿爾茨海默癥患者腦部水平高于健康者，且其水平隨爾茲海默癥的進展逐漸增加。GMPR1通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)途徑和腺苷酸受體(A1/A2)途徑與阿爾茨海默癥關聯，GMPR1水平增加導致神經細胞內Tau蛋白的磷酸化水平增加，增加神經纖維糾纏，導致神經元死亡。Lumacaftor可以抑制GMPR1的活性，進而阻止神經元死亡，治愈阿爾茨海默癥。

技術方案：本發明的技術方案為：鳥嘌呤核苷單磷酸還原酶1作為預防或治療阿爾茨海默癥的藥物靶標的應用。

其中，所述鳥嘌呤核苷單磷酸還原酶1是預防或治療阿爾茨海默癥的靶點。

其中，上述藥物為Lumacaftor或其衍生物或含有Lumacaftor的藥物組合物。

其中，上述治療或預防阿爾茨海默癥的藥物包含但不僅限于單組份或復方制劑。

上述治療或預防阿爾茨海默癥的藥物的劑型為包含但不僅限于片劑、膠囊、緩釋片、控釋片、口服液、糖漿、滴丸、注射液劑型或凍干粉針劑型。

本發明內容還包括上述的Lumacaftor或其衍生物或其藥物組合物在構建阿爾茨海默癥動物模型中的應用。

本發明內容還包括上述的Lumacaftor或其衍生物或其藥物組合物在構建阿爾茨海默癥小鼠模型中的應用。

作為優選，本發明中每千克阿爾茨海默癥小鼠每12小時Lumacaftor或其衍生物的劑量為3.33mg(毫克)～6.66mg。

由本發明中所述阿爾茨海默癥小鼠的有效劑量推算至臨床成人(60千克)Lumacaftor或其衍生物每12小時給藥劑量為200mg～400mg。

本發明中關于Lumacaftor治療阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease)的研究如下：

第一、發明人通過研究首次得出鳥嘌呤核苷單磷酸還原酶1(GMPR1)是阿爾茨海默癥治療的靶標。鳥嘌呤核苷單磷酸還原酶1(GMPR1)水平在阿爾茨海默癥患者腦部顯著高于正常人(圖1，P＝1×10^-6,t-test)；且隨病程加重而增加(圖2)。GMPR1通過AMPK和A1/A2受體途徑與阿爾茨海默癥的重要特征Tau的磷酸化關聯。GMPR1增加，Tau磷酸化增加，細胞內神經纖維糾纏(NFT)增加，神經元死亡。因此，GMPR1是治療阿爾茨海默癥的良好靶標。