[發明專利]一種阿糖腺苷的合成方法

有效

• 申請號: 201711069775.4
• 申請日: 2017-11-03
• 公開（公告）號: CN107892707B
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: 王曉霞;姬鵬燕;劉榮;魏萬磊;路彬;金浩;尚濤
• 申請（專利權）人: 蘭州奧凱化工公司;甘肅省化工研究院
• 主分類號: C07H19/19
• 分類號: C07H19/19;C07H1/00
• 代理公司: 甘肅省知識產權事務中心代理有限公司 62100
• 代理人: 劉繼春

一種阿糖腺苷合成方法，加入8?羥基?N,3',5'?O?二乙酰基?2'?O?對甲苯磺酰基腺苷，并加入其質量倍數1.1～1.4、質量百分濃度為80%的水合肼，升溫至78～85℃保溫反應45～50h；減壓下蒸餾除去水合肼；加入初始原料5～8質量倍數的水、0.03～0.12質量倍數的催化氧化劑高錳酸鉀，常溫下攪拌反應6～8h，反應液過濾后得到的固體即為阿糖腺苷粗品；對粗品活性炭脫色后再重結晶，得到阿糖腺苷純品。本發明采取了一鍋兩步法串聯反應，采用水合肼一鍋煮完成構型的翻轉及脫保護基，代替甲醇氨體系環化及硫化氫體系加氫開環兩步反應達到構型翻轉的目的，同時避免使用易燃催化劑雷尼鎳脫巰基，提高了整體反應的安全性。高錳酸鉀脫肼，提高了反應的活性，降低廢水中重金屬的含量。

技術領域

本發明屬于化工合成技術領域，具體涉及一種阿糖腺苷的合成方法。

背景技術

阿糖腺苷（vidarabine）的化學名稱為9-β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤，結構式如下所示：

阿糖腺苷是一種有效的抗皰疹及帶狀皰疹病毒藥物，也是合成抗脫氧核糖核酸(DNA)病毒藥單磷酸阿糖腺苷以及治療B-細胞慢性淋巴細胞白血病(CLL)特效藥氟達拉濱的關鍵中間體。

目前，國 、內外制備阿糖腺苷的方法主要有化學合成法和生物發酵法。生物發酵法生產周期長，收率比較低，導致生產成本大幅上升，因此阿糖腺苷的生產主要采用化學合成法。合成阿糖腺苷的傳統化學法是以5'-腺嘌呤核苷酸(5'-AMP)為原料，經選擇性對甲苯磺酰化，水解脫磷，溴化，乙酰化得8-羥基-N,3',5'-O-二乙酰基-2'-O-對甲苯磺酰基腺苷，在甲醇-氨中環化，再在甲醇-硫化氫開環得8-巰基阿糖腺苷，經氫解脫硫最終得阿糖腺苷。傳統的阿糖腺苷合成方法如下所示：

使用甲醇氨環化時產生大量的廢氣，并且需要使用劇毒的硫化氫氣體開環，脫巰基的條件苛刻，需要使用易燃催化劑雷尼鎳，需要特殊設備，增加了生產成本。因此改善傳統合成方法的不足，簡化反應步驟，提高反應的經濟性以期更有效的利用到工業生產中就成了研究阿糖腺苷合成的最大目標。

發明內容

為解決現有阿糖腺苷合成方法存在的上述技術問題，本發明的目的旨在提供一種有效減少污染、高效便捷的阿糖腺苷合成方法。該方法能夠提高反應的區域選擇性、活性、安全性以及降低原料成本，使其在工業生產中得到有效應用。

為了實現上述目的，本發明采取的技術方案如下：一種阿糖腺苷合成方法，其特征在于：以8-羥基-N,3',5'-O-二乙酰基-2'-O-對甲磺酰腺苷作為原料，經一鍋兩步法串聯反應制得終產物阿糖腺苷。具體方法如下：

（1）反應釜中，加入8-羥基-N,3',5'-O-二乙酰基-2'-O-對甲苯磺酰基腺苷，并加入其質量倍數1.1～1.4、質量百分濃度為80%的水合肼，升溫至78～85℃保溫反應45～50h，高效液相檢測反應液中初始原料8-羥基-N,3',5'-O-二乙酰基-2'-O-對甲苯磺酰基腺苷含量小于1%時結束反應。

（2）減壓下蒸餾除去五分之四的水合肼后，向反應釜中加入與初始原料等量、55～65℃的熱水，繼續減壓蒸餾，帶出殘余在釜中的水合肼，剩余固體為8-肼基阿糖腺苷粗品。

（3）在同一反應釜中，即其內已有8-肼基阿糖腺苷粗品的反應釜中加入初始原料5～8質量倍數的水，并加入初始原料0.03～0.12質量倍數的催化劑高錳酸鉀，常溫下攪拌反應6～8h，高效液相檢測反應液中8-肼基阿糖腺苷含量小于1%時結束反應。反應液過濾后得到的固體即為阿糖腺苷粗品。

（4）對該粗品進行活性炭脫色后再重結晶，得到阿糖腺苷純品。

本發明提供的阿糖腺苷合成路線如下所示：