[發明專利]一種阿那格雷衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 201711068717.X
• 申請日: 2017-11-03
• 公開（公告）號: CN107722017A
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 吳文超;徐庶;張池;崔希林
• 申請（專利權）人: 梯爾希（南京）藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所32237
• 代理人: 賀翔

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，尤其涉及一種阿那格雷衍生物的制備方法。

背景技術

血小板聚集抑制劑阿那格雷是一種口服抗血小板聚集藥物,為環磷腺昔(cMAP)磷酸二酷酶(PDE)抑制劑，化學名6,7-二氯-l,2,3,5-四氫咪唑并[2,1-b]喹唑啉-2-(3H)-酮,商品名Agrylin，由美國Robergts Phnaajeeutieals公司開發，1997年7月獲準在美國上市。該藥具有選擇性強,無白細胞減少，貧血以及致白血病的嚴重副作用等優點。目前用于治療原發性血小板增多癥和骨髓增生性疾病所引起的血小板增多，使患者血小板數量一周內減少50％，有效率80％以上，甚至可以治療經羥基脲治療無效的患者。在治療劑量范圍內，不會改變人體白細胞和紅細胞的數量，不會引起白血病等嚴重不良反應，是第一個被批準用于特發性血小板增多癥的藥物，估計美國的市場潛力至少有1億美元。

隨著時代的進步、科技水平的提高，人們對藥品上市前必須對藥品進行質量、安全性和效能科學評價的重要性等有了更加充分的認識，其中與藥品質量密切相關的是藥物所含雜質的控制。雜質往往與藥品安全性有關，且在少數情況下與效能也有關。因此，控制雜質水平在藥物開發研究過程中越來越受到醫藥工作者的重視。

阿那格雷衍生物合成并對阿那格雷衍生物進行相關的藥理學、藥動學等研究，可以為阿那格雷的研究和質量測試提供測試樣品，而且阿那格雷衍生物也具有很好的藥用前景，但是關于阿那格雷衍生物的合成方法的研究尚未有報道。

發明內容

本發明提供了一種阿那格雷衍生物的制備方法，該方法工藝設計合理，產率高，操作過程方便可控。

為實現以上目的，本發明采用如下方案：

一種阿那格雷衍生物的制備方法，包括如下步驟：

(1)取1,2,3,4-四氯苯懸浮于溶劑中，加入65％濃硝酸與濃硫酸的混合溶液，在20℃-50℃條件下攪拌3h，得到化合物Ⅱ，結構式如下：

(2)取化合物Ⅱ溶于有機溶劑中，加入氰化亞銅，在110℃-170℃加熱攪拌4h，再經柱色譜分離得到化合物Ⅲ，結構式如下：

(3)取化合物Ⅲ溶于四氫呋喃中，在冰浴下，加入硼氫化鈉和路易斯酸，10℃～70℃反應0.5-8小時，得到化合物Ⅳ，結構式如下：

(4)取化合物Ⅳ溶于有機溶劑中，加入有機堿，溴乙酸乙酯，70℃～130℃反應2小時，經柱色譜分離得到化合物Ⅴ，結構式如下：

(5)取化合物V懸浮于濃鹽酸中，在冰浴條件下，加入氯化亞錫的濃鹽酸溶液，50℃反應4小時，經柱色譜分離得到化合物Ⅵ，結構式如下：

(6)將化合物VI懸浮于90％異丙醇水溶液中，在冰浴條件下，加入溴氰，60℃～120℃反應6-30小時，得到化合物Ⅶ，結構式如下：

以上步驟中步驟(1)所述的溶劑為濃硫酸或濃硫酸與1,2-二氯乙烷，所述的1,2,3,4-四氯苯與濃硝酸的物質的量之比為1:1～1:2，優選所述的溶劑為濃硫酸，所述的1,2,3,4-四氯苯與濃硝酸的物質的量之比為1:1.1，所述反應溫度為35℃；步驟(2)所述的有機溶劑為吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，優選所述的有機溶劑為N,N-二甲基乙酰胺，所述反應溫度為145℃，所述化合物Ⅱ與氯化亞銅的物質的量之比為1:1；步驟(3)所述的路易斯酸為三氯化鋁或三氟化硼，所述化合物Ⅲ、硼氫化鈉與路易斯酸的物質的量之比1:0.5:0.5～1:5:5，優選步驟(3)所述的路易斯酸為三氯化鋁，所述化合物Ⅲ、硼氫化鈉與路易斯酸的物質的量之比1:2:2；步驟(4)所述的有機溶劑為二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，所述有機堿為三乙胺、乙二胺或N,N-二異丙基乙胺，所述的化合物Ⅳ、有機堿與溴乙酸乙酯的物質的量之比1:1:0.5～1:3:2，優選步驟(4)所述的有機溶劑為二甲基亞砜，所述有機堿N,N-二異丙基乙胺，所述的化合物Ⅳ、有機堿與溴乙酸乙酯的物質的量之比1:2:1.2，所述反應溫度為90℃；步驟(6)所述的反應溫度為90℃，反應時間為22小時，所述化合物Ⅵ與溴氰的物質的量之比為1:1。