[發(fā)明專利]一種阿那格雷衍生物的制備方法

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• 申請日: 2017-11-03
• 公開（公告）號: CN107722017A
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳文超;徐庶;張池;崔希林
• 申請（專利權(quán)）人: 梯爾希（南京）藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務(wù)所32237
• 代理人: 賀翔

1.一種阿那格雷衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)取1,2,3,4-四氯苯懸浮于溶劑中，加入65％濃硝酸與濃硫酸的混合溶液，在20℃-50℃條件下攪拌3h，得到化合物Ⅱ，結(jié)構(gòu)式如下：

(2)取化合物Ⅱ溶于有機(jī)溶劑中，加入氰化亞銅，在110℃-170℃加熱攪拌4h，再經(jīng)柱色譜分離得到化合物Ⅲ，結(jié)構(gòu)式如下：

(3)取化合物Ⅲ溶于四氫呋喃中，在冰浴下，加入硼氫化鈉和路易斯酸，10℃～70℃反應(yīng)0.5-8小時，得到化合物Ⅳ，結(jié)構(gòu)式如下：

(4)取化合物Ⅳ溶于有機(jī)溶劑中，加入有機(jī)堿，溴乙酸乙酯，70℃～130℃反應(yīng)2小時，經(jīng)柱色譜分離得到化合物Ⅴ，結(jié)構(gòu)式如下：

(5)取化合物Ⅴ懸浮于濃鹽酸中，在冰浴條件下，加入氯化亞錫的濃鹽酸溶液，50℃反應(yīng)4小時，經(jīng)柱色譜分離得到化合物Ⅵ，結(jié)構(gòu)式如下：

(6)將化合物Ⅵ懸浮于90％異丙醇水溶液中，在冰浴條件下，加入溴氰，60℃～120℃反應(yīng)6-30小時，得到化合物Ⅶ，，結(jié)構(gòu)式如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿那格雷衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的溶劑為濃硫酸或濃硫酸與1,2-二氯乙烷，所述的1,2,3,4-四氯苯與濃硝酸的物質(zhì)的量之比為1:1～1:2。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿那格雷衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的溶劑為濃硫酸，所述的1,2,3,4-四氯苯與濃硝酸的物質(zhì)的量之比為1:1.1，所述反應(yīng)溫度為35℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿那格雷衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的有機(jī)溶劑為吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的阿那格雷衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的有機(jī)溶劑為N,N-二甲基乙酰胺，所述反應(yīng)溫度為145℃，所述化合物Ⅱ與氯化亞銅的物質(zhì)的量之比為1:1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿那格雷衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的路易斯酸為三氯化鋁或三氟化硼，所述化合物Ⅲ、硼氫化鈉與路易斯酸的物質(zhì)的量之比1:0.5:0.5～1:5:5。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的阿那格雷衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的路易斯酸為三氯化鋁，所述化合物Ⅲ、硼氫化鈉與路易斯酸的物質(zhì)的量之比1:2:2。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿那格雷衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述的有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，所述有機(jī)堿為三乙胺、乙二胺或N,N-二異丙基乙胺，所述的化合物Ⅳ、有機(jī)堿與溴乙酸乙酯的物質(zhì)的量之比1:1:0.5～1:3:2。

9.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的阿那格雷衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述的有機(jī)溶劑為二甲基亞砜，所述有機(jī)堿N,N-二異丙基乙胺，所述的化合物Ⅳ、有機(jī)堿與溴乙酸乙酯的物質(zhì)的量之比1:2:1.2，所述反應(yīng)溫度為90℃。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿那格雷衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(6)所述的反應(yīng)溫度為90℃，反應(yīng)時間為22小時，所述化合物Ⅵ與溴氰的物質(zhì)的量之比為1:1。