[發(fā)明專利]美沙西汀的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711068683.4
• 申請(qǐng)日: 2017-11-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108017553A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 龔愛(ài)華;馬勝利
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇華亙泰來(lái)生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07C231/24
• 分類號(hào): C07C231/24;C07C231/12;C07C233/25
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開(kāi)了一種美沙西汀的制備方法，它是將對(duì)甲苯磺酰氯或?qū)妆交撬帷o(wú)水甲醇和溶劑等原料加入反應(yīng)器中，經(jīng)過(guò)控溫滴加試劑、反應(yīng)監(jiān)控、淬滅提取、洗滌、干燥、減壓過(guò)濾、濃縮得到中間體，再經(jīng)過(guò)甲基化得到美沙西汀粗品固體，最后經(jīng)過(guò)精制得到美沙西汀白色晶體成品，用本發(fā)明所述合成及精制方法比現(xiàn)有生產(chǎn)工藝及技術(shù)得到的美沙西汀雜質(zhì)更少，純度更高，提高了產(chǎn)品質(zhì)量和使用該試劑檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確度。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥品加工領(lǐng)域，尤其涉及一種能降低雜質(zhì)的美沙西汀的生產(chǎn)加工方法。

背景技術(shù)

美沙西汀(甲氧基～13C)為片狀晶狀粉末，用作醫(yī)學(xué)診斷試劑，肝功能和肝病檢測(cè)13CO2呼吸試劑，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道中碳標(biāo)記美沙西汀的合成路線是13C標(biāo)記的小分子與對(duì)乙酰氨基苯酚反應(yīng)，標(biāo)記小分子主要有甲醇、碘甲烷和硫酸二甲酯，本試劑用于實(shí)際檢測(cè)時(shí)，其純度越高，雜質(zhì)越少，其檢測(cè)結(jié)果越準(zhǔn)確，因此生產(chǎn)出純度更高，雜質(zhì)更少的美沙西汀試劑是必要的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為提高美沙西汀成品的純度，經(jīng)過(guò)研究和實(shí)驗(yàn)，得出一種美沙西汀的制備方法，包括取代反應(yīng)階段、甲基化反應(yīng)階段；

所述取代反應(yīng)階段包括以下步驟：

S1：原料投料:將對(duì)甲苯磺酰氯或?qū)妆交撬帷o(wú)水甲醇和溶劑加入反應(yīng)器中；

S2：控溫滴加試劑:控溫?cái)嚢韬螅渭訅A鹽溶液；

S3：反應(yīng)監(jiān)控:以TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)程度；

S4：淬滅提取：加入水淬滅反應(yīng)，并加入萃取溶劑攪拌，分出上層液，水相再用萃取溶劑攪拌，分出上層液，合并有機(jī)相；

S5：洗滌：分別用飽和氯化鈉水溶液、水?dāng)嚢柘礈欤?/p>

S6：干燥；

S7：過(guò)濾濃縮：減壓過(guò)濾，濾液濃縮至干得中間體。

所述甲基化反應(yīng)階段包括以下步驟：

S8:原料投料：將對(duì)乙酰胺基酚和溶劑加入反應(yīng)器中；

S9：控溫滴加試劑：控溫加入堿固體，滴加由步驟S7所得中間體，滴畢后控溫繼續(xù)反應(yīng)；

S10：反應(yīng)監(jiān)控：TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至中間體反應(yīng)完全消失；

S11：淬滅提取：加入水淬滅反應(yīng)，加入萃取溶劑攪拌，分出上層液，水相再用萃取溶劑攪拌，分出上層液，合并有機(jī)相；

S12:洗滌：分別用飽和氯化鈉水溶液、水洗滌；

S13:干燥；

S14：過(guò)濾濃縮：減壓過(guò)濾，濾液濃縮至干得美沙西汀粗品固體。

較佳的，在取代反應(yīng)階段、甲基化反應(yīng)階段之后還包括精制階段；所述精制階段包括以下步驟：

A21：投料：將美沙西汀粗品加入精制釜中；

A22：加溶劑：

A23：重結(jié)晶: 開(kāi)始攪拌并加熱使其回流，然后降溫放置；

A24：過(guò)濾干燥：減壓過(guò)濾，并用減壓干燥烘箱進(jìn)行烘干，得到白色晶體形狀固體美沙西汀；如要求更高純度，再次回到步驟A22依次進(jìn)行。

較佳的，所述取代反應(yīng)階段包括以下步驟：

S1：原料投料: 將1 mmol對(duì)甲苯磺酰氯或?qū)妆交撬帷? mmol無(wú)水甲醇、60 mL溶劑加入反應(yīng)器中；