[發(fā)明專利]美沙西汀的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711068683.4
• 申請日: 2017-11-03
• 公開（公告）號: CN108017553A
• 公開（公告）日: 2018-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 龔愛華;馬勝利
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇華亙泰來生物科技有限公司
• 主分類號: C07C231/24
• 分類號: C07C231/24;C07C231/12;C07C233/25
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種美沙西汀的制備方法，其特征在于：包括取代反應(yīng)階段、甲基化反應(yīng)階段；

所述取代反應(yīng)階段包括以下步驟：

S1：原料投料:將對甲苯磺酰氯或?qū)妆交撬帷o水甲醇和溶劑加入反應(yīng)器中；

S2：控溫滴加試劑:控溫?cái)嚢韬螅渭訅A鹽溶液；

S3：反應(yīng)監(jiān)控:以TLC監(jiān)測反應(yīng)程度；

S4：淬滅提取：加入水淬滅反應(yīng)，并加入萃取溶劑攪拌，分出上層液，水相再用萃取溶劑攪拌，分出上層液，合并有機(jī)相；

S5：洗滌：分別用飽和氯化鈉水溶液、水?dāng)嚢柘礈欤?/p>

S6：干燥；

S7：過濾濃縮：減壓過濾，濾液濃縮至干得中間體。

所述甲基化反應(yīng)階段包括以下步驟：

S8:原料投料：將對乙酰胺基酚和溶劑加入反應(yīng)器中；

S9：控溫滴加試劑：控溫加入堿固體，滴加由步驟S7所得中間體，滴畢后控溫繼續(xù)反應(yīng)；

S10：反應(yīng)監(jiān)控：TLC監(jiān)測反應(yīng)至中間體反應(yīng)完全消失；

S11：淬滅提取：加入水淬滅反應(yīng)，加入萃取溶劑攪拌，分出上層液，水相再用萃取溶劑攪拌，分出上層液，合并有機(jī)相；

S12:洗滌：分別用飽和氯化鈉水溶液、水洗滌；

S13:干燥；

S14：過濾濃縮：減壓過濾，濾液濃縮至干得美沙西汀粗品固體。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述美沙西汀的制備方法，其特征在于：在取代反應(yīng)階段、甲基化反應(yīng)階段之后還包括精制階段；所述精制階段包括以下步驟：

A21：投料：將美沙西汀粗品加入精制釜中；

A22：加溶劑：

A23：重結(jié)晶: 開始攪拌并加熱使其回流，然后降溫放置；

A24：過濾干燥：減壓過濾，并用減壓干燥烘箱進(jìn)行烘干，得到白色晶體形狀固體美沙西汀；如要求更高純度，再次回到步驟A22依次進(jìn)行。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述美沙西汀的制備方法，其特征在于：

所述取代反應(yīng)階段包括以下步驟：

S1：原料投料: 將1 mmol對甲苯磺酰氯或?qū)妆交撬帷? mmol無水甲醇、60 mL溶劑加入反應(yīng)器中；

S2：控溫滴加試劑:控溫～20℃～30℃攪拌5～200min后，滴加700～800mmol堿鹽水溶液（濃度為21～28%），滴加過程中保持溫度在～20℃～30℃范圍內(nèi)，60～300min滴畢；

S3：反應(yīng)監(jiān)控: 控溫～15～20℃繼續(xù)反應(yīng)，并以TLC（PE:EA=5:1,254nm）監(jiān)測反應(yīng)程度，TLC顯示反應(yīng)原料對甲苯磺酰氯（Rf=0.7）反應(yīng)程度，反應(yīng)15～150min；

S4：淬滅提取：加入20～300mL水淬滅反應(yīng)，并加入120～360mL萃取溶劑攪拌5～200min，分出上層液，水相再用120～360mL萃取溶劑攪拌，分出上層液，合并有機(jī)相；

S5：洗滌：分別用20～300mL飽和氯化鈉水溶液、20～300mL水?dāng)嚢柘礈?～200min；

S6：干燥：用2～30g無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥45～75min，干燥完畢；

S7：過濾濃縮：減壓過濾，真空度為：0.02～0.2Mpa，濾餅用10～100mL乙酸乙酯進(jìn)行淋洗，濾液濃縮至干得中間體；

所述甲基化反應(yīng)階段包括以下步驟：

S8:原料投料：將0.28 mol對乙酰胺基酚，120～360mL溶劑加入反應(yīng)器中；

S9：控溫滴加試劑：控溫0～40℃，均分5批次慢慢加入0.36mol堿鹽固體；氫化鈉加完后，5～35℃反應(yīng)5～120min后升溫至40～80℃再反應(yīng)5～120min。控溫40～80℃滴加0.28mol由步驟S7所得中間體，5～300min滴畢；控溫40～80℃繼續(xù)反應(yīng)5～120min；

S10：反應(yīng)監(jiān)控：TLC監(jiān)測反應(yīng)（EA，254nm）至中間體（Rf=0.5）反應(yīng)完全消失；

S11：淬滅提取：加入50～200mL水淬滅反應(yīng)，加入50～300mL萃取溶劑攪拌5～60min，分出上層液，水相再用50～300mL萃取溶劑攪拌，分出上層液，合并有機(jī)相；

S12:洗滌：分別用100mL飽和氯化鈉水溶液、100mL水洗滌10～60min；

S13:干燥：用2～30g無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥5～120min；

S14：過濾濃縮：減壓過濾，濾餅用10～100mL乙酸乙酯洗滌，濾液濃縮至干得美沙西汀粗品固體。