[發(fā)明專利]一種氧氟沙星雜質D的制備方法

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• 申請日: 2017-11-03
• 公開（公告）號: CN107586302A
• 公開（公告）日: 2018-01-16
• 發(fā)明（設計）人: 丁銅鎖;胡振飛;夏傳劍;胡永鑄;劉春;崔希林
• 申請（專利權）人: 梯爾希（南京）藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所32237
• 代理人: 賀翔

技術領域

本發(fā)明屬于藥物合成領域，尤其涉及一種氧氟沙星雜質D的制備方法。

背景技術

氧氟沙星又名氟嗪酸，是一種新的氟喹諾酮類廣譜抗菌藥物，系第三代喹諾酮類抗菌藥。1981年由日本第一制藥株式會社開發(fā)成功，國外已廣泛應用于各種頑固性感染的治療。藥理作用及抗菌譜氧氟沙星是通過抑制細菌原核細胞DNA旋轉酶和DNA復制而發(fā)揮作用的。氧氟沙星它的抗菌活性可與第三代頭孢菌素相媲美，其抗菌力強，口服吸收快，生物利用度高，達85％-95％，口服吸收好，血漿蛋白結合率低，分布廣，體內代謝少，80％以上的藥物以原形經腎排泄，在痰，尿液及膽汁中的濃度高，半衰期為5-7小時，對結核分枝桿菌和部分厭氧菌有效，主要用于敏感菌所致的呼吸系統(tǒng)，泌尿系統(tǒng)，膽道系統(tǒng)和皮膚軟組織感染及盆腔感染等。

隨著時代的進步、科技水平的提高，人們對藥品上市前必須對藥品進行質量、安全性和效能科學評價的重要性等有了更加充分的認識，其中與藥品質量密切相關的是藥物所含雜質的控制。雜質往往與藥品安全性有關，且在少數(shù)情況下與效能也有關。因此，控制雜質水平在藥物開發(fā)研究過程中越來越受到醫(yī)藥工作者的重視。

為了對氧氟沙星臨床、藥理、藥代動力學，毒理進行全面的分析、研究，很有必要在現(xiàn)有技術基礎上，設計研發(fā)出氧氟沙星雜質D的制備方法，為全面分析氧氟沙星的臨床、藥理、藥代動力學，毒理提供分析研究的基準物質，氧氟沙星雜質D是從歐洲藥典里報道的一種雜質，但是關于氧氟沙星雜質D的制備方法，尚未見報道。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供了一種氧氟沙星雜質D的制備方法，該方法工藝設計合理，后處理簡單，制得的目標產物純度可達99.5％。

為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采用以下方案：

一種氧氟沙星雜質D的制備方法，包括以下步驟：

(1)取氧氟酸作為原料，用N,N-二甲基甲酰胺作溶劑，加入碳酸鉀，與鹵代烴反應，50℃反應16～20小時，得到中間產物Ⅱ，結構式如下：

(2)取所述中間產物Ⅱ，在強酸作用下，與硝酸鉀反應，25℃下反應14～20小時，生成中間產物Ⅲ，結構式如下：

(3)取所述中間產物Ⅲ溶解在吡啶和二甲基亞砜中，與N-甲基哌嗪反應，得到中間產物Ⅳ，結構式如下：

(4)取所述中間產物Ⅳ溶解在水和乙醇中，用鋅粉還原，90℃反應1～5小時，得到中間產物Ⅴ，結構式如下：

(5)取所述中間產物Ⅴ，溶解在乙醇中，加入酸，50℃反應30分鐘，再加入亞硝酸鈉，90℃反應3～6小時，處理得到中間產物Ⅵ，結構式如下：

(6)取所述中間產物Ⅵ，溶解在乙醇和水中，用強堿水解乙酯，90℃反應2～5小時，得到最終產物Ⅶ，結構式如下：

以上步驟中步驟(1)所述的鹵代烴為氯乙烷、溴乙烷或者碘乙烷；所述氧氟酸與鹵代烴的摩爾用量比為1:1～1:4，優(yōu)選所述的氧氟酸與鹵代烴的摩爾用量比為1:1.5，所述鹵代烴為溴乙烷；步驟(2)所述的強酸為硝酸或者硫酸，所述的中間產物Ⅱ與硝酸鉀的摩爾用量比為1:1～1:5，優(yōu)選步驟(2)所述的強酸為硫酸，所述的中間產物Ⅱ與硝酸鉀的摩爾用量比為1:1.5；步驟(3)所述的中間產物Ⅲ與N-甲基哌嗪的摩爾用量比為1:1～1:8，所述反應溫度為30℃～100℃，反應時間為8～30小時，優(yōu)選所述的中間產物Ⅲ與N-甲基哌嗪的摩爾用量比為1:5，所述反應溫度為50℃，所述反應時間為16～24小時；步驟(4)所述的中間產物Ⅳ與鋅粉的摩爾用量比為1:1～1:16，所述反應溫度為50℃～110℃，優(yōu)選步驟(4)所述的中間產物Ⅳ與鋅粉的摩爾用量比為1:10，所述反應溫度為60℃～90℃；步驟(5)所述的中間產物Ⅴ與濃硫酸的摩爾用量比為1:1～1:5，優(yōu)選所述的中間產物Ⅴ與濃硫酸的摩爾用量比為1:3；步驟(6)所述的強堿為氫氧化鈉或者氫氧化鉀，中間產物Ⅵ與強堿的摩爾用量比為1:1～1:20，優(yōu)選所述的中間產物Ⅵ與氫氧化鈉的摩爾用量比為1:10，所述強堿為氫氧化鈉。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明提供了一種氧氟沙星雜質D的制備方法，該方法工藝設計合理，操作方法簡單、原料易得、純度高、反應過程可控和環(huán)境保護效果好；并且本發(fā)明制備得到的氧氟沙星雜質D為氧氟沙星的研究提供測試樣品，在臨床藥代動力學研究中具有重要研究價值。

附圖說明

圖1為本發(fā)明提供的氧氟沙星雜質D的制備工藝流程圖。