[發(fā)明專利]一種氧氟沙星雜質(zhì)D的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201711068681.5
• 申請日: 2017-11-03
• 公開（公告）號(hào): CN107586302A
• 公開（公告）日: 2018-01-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丁銅鎖;胡振飛;夏傳劍;胡永鑄;劉春;崔希林
• 申請（專利權(quán)）人: 梯爾希（南京）藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07D498/06
• 分類號(hào): C07D498/06
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務(wù)所32237
• 代理人: 賀翔

1.一種氧氟沙星雜質(zhì)D的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)取氧氟酸作為原料，用N,N-二甲基甲酰胺作溶劑，加入碳酸鉀，與鹵代烴反應(yīng)，50℃反應(yīng)16～20小時(shí)，得到中間產(chǎn)物Ⅱ，結(jié)構(gòu)式如下：

(2)取所述中間產(chǎn)物Ⅱ，在強(qiáng)酸作用下，與硝酸鉀反應(yīng)，25℃下反應(yīng)14～20小時(shí)，生成中間產(chǎn)物Ⅲ，結(jié)構(gòu)式如下：

(3)取所述中間產(chǎn)物Ⅲ溶解在吡啶和二甲基亞砜中，與N-甲基哌嗪反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物Ⅳ，結(jié)構(gòu)式如下：

(4)取所述中間產(chǎn)物Ⅳ溶解在水和乙醇中，用鋅粉還原，90℃反應(yīng)1～5小時(shí)，得到中間產(chǎn)物Ⅴ，結(jié)構(gòu)式如下：

(5)取所述中間產(chǎn)物Ⅴ，溶解在乙醇中，加入酸，50℃反應(yīng)30分鐘，再加入亞硝酸鈉，90℃反應(yīng)3～6小時(shí)，處理得到中間產(chǎn)物Ⅵ，結(jié)構(gòu)式如下：

(6)取所述中間產(chǎn)物Ⅵ，溶解在乙醇和水中，用強(qiáng)堿水解乙酯，90℃反應(yīng)2～5小時(shí)，得到最終產(chǎn)物Ⅶ，結(jié)構(gòu)式如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述氧氟沙星雜質(zhì)D的制備方法,其特征在于，步驟(1)所述的鹵代烴為氯乙烷、溴乙烷或者碘乙烷；所述氧氟酸與鹵代烴的摩爾用量比為1:1～1:4。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述氧氟沙星雜質(zhì)D的制備方法,其特征在于，步驟(1)所述的氧氟酸與鹵代烴的摩爾用量比為1:1.5，所述鹵代烴為溴乙烷。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述氧氟沙星雜質(zhì)D的制備方法,其特征在于，步驟(2)所述的強(qiáng)酸為硝酸或者硫酸，所述的中間產(chǎn)物Ⅱ與硝酸鉀的摩爾用量比為1:1～1:5。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述氧氟沙星雜質(zhì)D的制備方法,其特征在于，步驟(2)所述的強(qiáng)酸為硫酸，所述的中間產(chǎn)物Ⅱ與硝酸鉀的摩爾用量比為1:1.5。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述氧氟沙星雜質(zhì)D的制備方法,其特征在于，步驟(3)所述的中間產(chǎn)物Ⅲ與N-甲基哌嗪的摩爾用量比為1:1～1:8，所述反應(yīng)溫度為30℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間為8～30小時(shí)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述氧氟沙星雜質(zhì)D的制備方法,其特征在于，步驟(3)所述的中間產(chǎn)物Ⅲ與N-甲基哌嗪的摩爾用量比為1:5，所述反應(yīng)溫度為50℃，所述反應(yīng)時(shí)間為16～24小時(shí)。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述氧氟沙星雜質(zhì)D的制備方法,其特征在于，步驟(4)所述的中間產(chǎn)物Ⅳ與鋅粉的摩爾用量比為1:1～1:16，所述反應(yīng)溫度為50℃～110℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述氧氟沙星雜質(zhì)D的制備方法,其特征在于，步驟(4)所述的中間產(chǎn)物Ⅳ與鋅粉的摩爾用量比為1:10，所述反應(yīng)溫度為60℃～90℃。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述氧氟沙星雜質(zhì)D的制備方法,其特征在于，步驟(5)所述的中間產(chǎn)物Ⅴ與濃硫酸的摩爾用量比為1:1～1:5。

11.根據(jù)權(quán)利要求1或10所述氧氟沙星雜質(zhì)D的制備方法,其特征在于，步驟(5)所述的中間產(chǎn)物Ⅴ與濃硫酸的摩爾用量比為1:3。

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述氧氟沙星雜質(zhì)D的制備方法,其特征在于，步驟(6)所述的強(qiáng)堿為氫氧化鈉或者氫氧化鉀，中間產(chǎn)物Ⅵ與強(qiáng)堿的摩爾用量比為1:1～1:20。

13.根據(jù)權(quán)利要求1所述氧氟沙星雜質(zhì)D的制備方法,其特征在于，步驟(6)所述的中間產(chǎn)物Ⅵ與氫氧化鈉的摩爾用量比為1:10，所述強(qiáng)堿為氫氧化鈉。