[發(fā)明專利]一種多級膜控制的連續(xù)結(jié)晶方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711068489.6
• 申請日: 2017-11-03
• 公開（公告）號: CN107899266B
• 公開（公告）日: 2019-04-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姜曉濱;李冠男;賀高紅;脫凌晗;盧大鵬;肖武;李祥村;吳雪梅
• 申請（專利權(quán)）人: 大連理工大學(xué)
• 主分類號: B01D9/02
• 分類號: B01D9/02;C07C29/78;C07C31/24;C01D9/00
• 代理公司: 大連理工大學(xué)專利中心 21200
• 代理人: 溫福雪;侯明遠(yuǎn)

本發(fā)明提供了一種多級膜控制的連續(xù)結(jié)晶方法，屬于結(jié)晶工程技術(shù)領(lǐng)域。待結(jié)晶溶液加入結(jié)晶釜中，開啟攪拌和溫控裝置，同時開啟冷卻或溶析劑料液回路；系統(tǒng)穩(wěn)定后，開啟待結(jié)晶溶液回路，使待結(jié)晶溶液在多級膜組件中，分別進(jìn)行結(jié)晶成核、結(jié)晶生長、和晶體熟化等，并循環(huán)穩(wěn)定一段時間，而后將其輸送至過濾裝置和干燥裝置中，得到最終的晶體產(chǎn)品。通過對待結(jié)晶溶液和冷卻或溶析劑料液的流量和溫度，以及對兩液相的接觸時間來系統(tǒng)調(diào)控晶核的產(chǎn)生和晶體的生長，從而得到理想的晶體產(chǎn)品。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于結(jié)晶工程技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種多級助控制的連續(xù)結(jié)晶方法，特別適用于對溫度、濃度控制有著嚴(yán)格控制要求的結(jié)晶生產(chǎn)過程。

背景技術(shù)

結(jié)晶作為主要的化工分離和產(chǎn)品制備技術(shù)，是化工、醫(yī)藥、生命、國防等領(lǐng)域的關(guān)鍵共性技術(shù)，創(chuàng)造了巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會價值。結(jié)晶過程調(diào)控決定了產(chǎn)品性質(zhì)和過程分離效率，是超高純度、特定粒度、形貌晶體產(chǎn)品制備的關(guān)鍵。

一般來說，結(jié)晶過程主要包括三個階段：(1)溶液(或熔體)達(dá)到過飽和狀態(tài)(2)過飽和、介穩(wěn)態(tài)體系中的晶體成核(3)晶體成核與生長的競爭。結(jié)晶過程的精準(zhǔn)控制以精確調(diào)控體系過飽和程度為前提，以準(zhǔn)確判定晶體成核為保證，以高效調(diào)控晶體成核和生長競爭關(guān)系為實(shí)現(xiàn)途徑。

然而，對于結(jié)晶體系過飽和度的調(diào)控，目前主要通過單一的溫度調(diào)控(如冷卻、熔融結(jié)晶等)或濃度調(diào)控(溶析、沉淀結(jié)晶等)實(shí)現(xiàn)，調(diào)控界面小，不可避免地存在傳質(zhì)速率差異導(dǎo)致的微觀混合效率低、局部過飽和度不均勻、不可控爆發(fā)成核等現(xiàn)象，嚴(yán)重制約結(jié)晶過程調(diào)控精度。所以，需要開發(fā)新型的控制技術(shù)，提高結(jié)晶過程的可控性和可調(diào)變性。

例如，冷卻結(jié)晶是一種典型的依靠降低溶液溫度，產(chǎn)生過飽和度進(jìn)而析出晶體的結(jié)晶技術(shù)。為了縮短結(jié)晶周期、防止爆發(fā)成核、有效控制晶體的生長，獲得粒度較均勻的晶體產(chǎn)品，通常向溶液中加入適當(dāng)數(shù)量及適當(dāng)粒度的晶種，使其溶質(zhì)只在晶種表面上生長。通過選擇適當(dāng)?shù)臄嚢瑁咕ХN不發(fā)生聚結(jié)又能較均勻的懸浮在整個溶液中，并盡量避免二次成核現(xiàn)象。在整個結(jié)晶過程中，必須精確的控制溶液的溫度和濃度。一般說來，理想的晶種應(yīng)當(dāng)是在同一沉淀系統(tǒng)中得到的結(jié)構(gòu)、成分較為完整的相同晶體，應(yīng)當(dāng)具有較高的純度。然而，晶種的加入量、粒度、時機(jī)選擇以及預(yù)處理等對最終產(chǎn)品質(zhì)量均有一定的影響，造成產(chǎn)品質(zhì)量波動。目前的結(jié)晶生產(chǎn)中，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)投放晶種，對投放晶種溫度、晶種量和晶種粒度缺乏理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

在中國專利CN1736970A和CN102070625A中提到了通過投放晶種獲得符合要求的晶體產(chǎn)品，但為獲得符合要求的晶體產(chǎn)品，控制條件中對投放晶種的時間以及對晶種的質(zhì)量和粒度都有嚴(yán)格要求，一旦操作條件有偏差，對晶體產(chǎn)品質(zhì)量會造成波動。因此使用該方法生產(chǎn)不同粒度的不同晶體很有局限性，擴(kuò)大生產(chǎn)也較困難。

溶析結(jié)晶是一種通過向溶液中加入溶析劑使得溶質(zhì)在原溶劑中的溶解度下降，從而產(chǎn)生過飽和度，令溶質(zhì)結(jié)晶析出的技術(shù)。加入的溶析劑可為氣體或者液體。在溶析結(jié)晶過程中，滴加溶析劑會造成加入點(diǎn)的過飽和度較高，將瞬間產(chǎn)生大量晶核并且團(tuán)聚，這種條件下產(chǎn)生的晶核往往容易包藏母液，進(jìn)而影響結(jié)晶產(chǎn)品的質(zhì)量。目前的工業(yè)過程中，主要有滴加攪拌式和新型噴射式兩種溶析劑加入方式。滴加攪拌式中，溶析劑液滴的擴(kuò)散速率有限，滴加點(diǎn)的過飽和水平比其他地方要高很多，會造成爆發(fā)成核，同時產(chǎn)生大量包藏母液的初級晶核，造成產(chǎn)品尺寸不均勻，粒度分布過寬，產(chǎn)品質(zhì)量下降；新型噴射式雖然在一定程度上改善了混合不均勻的缺陷，但是形成的晶體結(jié)構(gòu)缺陷較多；湍動強(qiáng)度比較高時會造成晶體成核多且生長速率小。

在中國專利CN021152070.4、200610165255.9、201210594123.3和201310694016.2中均提到了用溶析結(jié)晶制備藥物及生物大分子晶體可以獲得符合要求的晶體產(chǎn)品。但是專利中提到的溶析結(jié)晶都是滴加攪拌式的生產(chǎn)過程，對操作條件的控制性較差，生產(chǎn)擴(kuò)大化較困難，生產(chǎn)晶體的種類也很有局限性。并且專利中對溶析結(jié)晶進(jìn)行的優(yōu)化，更多是在結(jié)晶溶液的前處理上做了改進(jìn)，對于溶析結(jié)晶這一主要的生產(chǎn)環(huán)節(jié)并沒有改進(jìn)，因而晶體產(chǎn)品質(zhì)量的提高很有限。