[發明專利]一種5?溴吲哚的制備方法

在審

• 申請號: 201711068140.2
• 申請日: 2017-11-03
• 公開（公告）號: CN107915670A
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發明（設計）人: 胡海威
• 申請（專利權）人: 蘇州艾緹克藥物化學有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司11246
• 代理人: 連平

技術領域

本發明涉及醫藥中間體領域，特別是涉及一種4-羥基吲哚的制備方法。

背景技術

吲哚類化合物是雜環化合物中的一種重要分支，其具有多種生物活性，是自然界中分布最為廣泛的雜環化合物。吲哚類化合物是重要的有機化工原料和產品，可以作為醫藥、農藥、染料、香料及其他精細化工產品的中間體，在多個領域具有廣泛的應用。在醫藥方面可以合成解熱鎮痛劑，興奮藥、降壓藥、血管擴張藥、抗組胺藥等；在許多天然藥物中也含有吲哚結構，例如中成藥六神丸中的蟾酥含有5-羥基吲哚衍生物，多種生物堿中含有吲哚環系結構；常用的降壓藥利血平為吲哚衍生物。在農藥方面，吲哚類化合物可以作為高效植物生長調節劑、殺菌劑等，例如吲哚乙酸、吲哚-3-丁酸既為重要的織物調節劑。在染料行業中，吲哚衍生物的下游產品可以作為染料的合成原料，可以生產偶氮染料、酞菁染料、陽離子染料和吲哚甲烷染料以及多種新功能性染料；吲哚類化合物還可以作為感光化學品，例如合成照相乳劑濾光層用咔唑酞染料等。在香料方面，吲哚和3-甲基吲哚具有強烈的糞臭味但是稀釋后具有花香為，常用于人造花精油的調和。

5-溴吲哚是一種重要的醫藥中間體，在防治心血管疾病、神經疾病、增強免疫力以及治療腫瘤等藥物中有很廣泛的應用。5-溴吲哚還是合成色胺類化合物的重要原料，例如調節生理節奏和睡眠的褪黑素。目前5-溴吲哚的生產方法存在溶劑消耗量較大，成本較高，轉化率較低以及對環境不友好等問題。因此研發一種綠色環保的高收率5-溴吲哚制備方法，具有較高的實用價值。

中國專利CN201410471023.0提供了醫藥中間體5-溴吲哚的一種綠色合成方法，包括以下步驟：①由吲哚在金屬催化劑的作用下，低溫低壓液相加氫得到吲哚啉；②吲哚啉與乙酰化試劑作用，生成N-乙酰基吲哚啉；③N-乙酰基吲哚啉經過清潔溴化反應，生成N-乙酰基-5-溴吲哚啉；④N-乙酰基-5-溴吲哚啉在酸性條件下脫酰得到5-溴吲哚啉；⑤5-溴吲哚啉經過氧化脫氫制備關鍵醫藥中間體5-溴吲哚。與現有技術相比，該發明有效控制5-溴吲哚產品溴代異構體,確保醫藥產品安全性更高，反應條件溫和，環境污染小，成本低。

發明內容

本發明的目的是提供一種5-溴吲哚的制備方法，該制備方法操作簡單，反應條件溫和，綠色環保，副產物較少，產物純度高，產物收率較高。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種5-溴吲哚的制備方法，包括以下步驟：

(1)將SO₃通入乙醚中，混合均勻后，加入催化劑，室溫條件下滴加吲哚的乙醚溶液，攪拌混合均勻，滴加完成后繼續反應4-6h后，向其中加入氫氧化鈉溶液，攪拌反應1-2h，生成沉淀，將沉淀物過濾，洗滌，干燥后制得2-磺酸鈉吲哚；

(2)將制備的2-磺酸鈉吲哚與乙酸酐混合后，在惰性氣體保護下，保持溫度為50-60℃進行反應4-5h，反應完成后冷卻至室溫，進行過濾，洗滌，干燥制得2-磺酸鈉-1-乙酰基吲哚；

(3)將制備的2-磺酸鈉-1-乙酰基吲哚溶解于DMF中，加入NBS(N-溴代琥珀酰亞胺)混合攪拌，在室溫下反應2-3h后，加入氫氧化鈉溶液調節pH為9-10，加熱至60-80℃，回流反應8-12h后，調節pH為中性，減壓蒸餾，過濾，將固體物質進行乙醇重結晶，即得所述5-溴吲哚。

優選的，所述步驟(1)中催化劑為ZrO₂與硅藻土的混合物。

優選的，所述步驟(1)中催化劑為ZrO₂與硅藻土的質量比為2:3的混合物。

優選的，所述步驟(1)中催化劑與吲哚的使用量質量比為1：1。

優選的，所述步驟(1)中吲哚與SO₃使用量摩爾比為1:1.5-1.9。

優選的，所述步驟(1)中氫氧化鈉溶液的質量濃度為30％-40％。

優選的，所述步驟(2)中2-磺酸鈉吲哚與乙酸酐的使用量摩爾比為1:15-20。

優選的，所述步驟(3)中2-磺酸鈉-1-乙酰基吲哚與NBS的使用量摩爾比為1:1.2-1.8。

優選的，所述步驟(3)中氫氧化鈉溶液的質量濃度為30-50％。