[發明專利]一種阿扎胞苷單晶的制備方法

有效

• 申請號: 201711066107.6
• 申請日: 2017-11-02
• 公開（公告）號: CN107827944B
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發明（設計）人: 趙乾坤;彭濤;盧作勇;汪娟
• 申請（專利權）人: 北京滿格醫藥科技有限公司;吉林省德商藥業股份有限公司
• 主分類號: C07H19/12
• 分類號: C07H19/12;C07H1/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于原料藥制備技術領域，尤其涉及一種阿扎胞苷單晶的制備方法。本發明的技術方案是：首先取一定量的阿扎胞苷固體于某一溫度下加入適量有機溶劑(一種或者多種混合溶劑)溶解，然后通過微孔濾膜進行過濾，得到一定濃度的阿扎胞苷溶液，同時保證所得溶液澄清透明，無任何肉眼可見微粒；然后采用揮發溶劑擴散法培養阿扎胞苷單晶。本發明提供了一種阿扎胞苷單晶的培養方法，為阿扎胞苷原料藥的質量控制，特別是手性中心的絕對構型確證提供了科學的方法。

技術領域

本發明屬于原料藥制備技術領域，尤其涉及一種阿扎胞苷單晶的制備方法。

背景技術

阿扎胞苷(azacitidine)，化學名為1-(β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，又名5-氮雜胞苷、氮雜胞苷，其結構如下所示：

阿扎胞苷為白色針狀結晶，是由美國Pharmion公司研發的DNA甲基轉移酶抑制劑，2004年7月首次在美國上市；是作用于S期的細胞周期特異性藥，能迅速磷酸化并滲入RNA(核糖核酸)和DNA(脫氧核糖核酸)通過破壞核酸順利翻譯為蛋白質，而抑制蛋白質的合成，還可通過抑制乳清酸核苷酸脫羧酶而影響嘧啶的合成；臨床上主要用于治療骨髓增生異常綜合征，包括難治性貧血、難治性貧血伴有環形鐵粒幼細胞增多，如同時伴有中性粒細胞減少癥、血小板減少癥或需要輸血、難治性貧血伴有原始細胞增多、難治性貧血伴有原始細胞增多–轉變型和慢性骨髓單核細胞性白血病5種亞型。

目前，阿扎胞苷的制備方法是通過六甲基硅氮烷和三甲基氯硅烷對起始原料5-氮雜胞嘧啶進行硅烷基化反應生成硅烷基化的5-氮雜胞嘧啶；然后和四乙酰核糖在三氟甲磺酸三甲基硅脂作用下對接，得到乙酰化的阿扎胞苷，最后通過甲醇鈉脫乙酰基制備阿扎胞苷。

因為阿扎胞苷分子結構含有多個手性中心，合成工藝中的對接的過程也可能會使得核糖上的手性中心構型發生變化，從而產生新的手性中心。多個手性中心的化合物，其手性的絕對構型的檢測是非常難的，雖然核磁可以確定部分手性碳的絕對構型，但采取的只是是相對的檢測手段。

通過培養單晶進行結構測定，特別是對多個手性中心的化合物的絕對手性構型的測定是最直接確證手性絕對構型的方法。但單晶的制備目前尚無統一的理論支持，故單晶的制備有一定難度，對化合物的純度、結晶條件等有著嚴苛的要求。阿扎胞苷的單晶沒有公開報道。絕對手性構型也是困擾著本領域技術人員的難題。

發明內容

發明目的提供一種阿扎胞苷單晶的制備方法，以提高阿扎胞苷原料藥的質量控制。

本發明旨在通過合成阿扎胞苷，然后對所制備的阿扎胞苷進行單晶培養，獲得了阿扎胞苷單晶。本發明闡釋了一種阿扎胞苷單晶的培養方法。進一步確定了阿扎胞苷的手性中心和空間結構的正確性。本發明通過對阿扎胞苷單晶制備的大量研究，得到了阿扎胞苷單晶。

技術方案

本發明通過對阿扎胞苷進行單晶培養；獲得了阿扎胞苷單晶；并對阿扎胞苷單晶進行了單晶衍射檢測，得到了阿扎胞苷的空間立體結構數據。

本發明所涉及的阿扎胞苷單晶培養方法，其主要特征在于，包含以下步驟：

第一步阿扎胞苷固體的溶解

取一定量的阿扎胞苷固體于某一溫度下加入適量有機溶劑(一種或者多種混合溶劑)溶解，然后通過微孔濾膜進行過濾，得到一定濃度的阿扎胞苷溶液，同時保證所得溶液澄清透明，無任何肉眼可見微粒。

本步驟所述某一溫度為15-40℃之間的任何溫度，優選15℃到30℃之間，最優選為25℃到30℃之間。