[發(fā)明專利]一種奧扎格雷鈉的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711058278.4
• 申請日: 2017-11-01
• 公開（公告）號: CN107698513A
• 公開（公告）日: 2018-02-16
• 發(fā)明（設計）人: 斯衛(wèi)東;程紹紅;馬華仕;施蔣偉;吳海立
• 申請（專利權）人: 浙江科瑞醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D233/56
• 分類號: C07D233/56
• 代理公司: 杭州天勤知識產(chǎn)權代理有限公司33224
• 代理人: 沈自軍

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，尤其涉及一種奧扎格雷鈉的制備方法。

背景技術

奧扎格雷鈉(sodium ozagrel)，化學名為反式-3-[4-(1H-咪唑-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸鈉，是日本小野藥品工業(yè)株式會社于1989年以商品名Cataclot投放市場的首個血栓素合成酶抑制劑；其能阻礙前列腺素(PGH₂)生成血栓素(TXA₂)，促使血小板所衍生的PGH₂轉向內(nèi)皮細胞，內(nèi)皮細胞用以合成PGI₂，從而改善TXA₂與前列腺素PGI₂的平衡異常。奧扎格雷鈉具有抑制血小板的聚集和擴張血管的作用。在臨床上，奧扎格雷納主要用于治療急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運動障礙。

目前，奧扎格雷鈉的合成工藝路線有幾種，常用的是將對甲基肉桂酸脂類溴化得到對溴甲基肉桂酸脂類，對溴甲基肉桂酸脂與咪唑反應得到奧扎格雷酯類，堿性水解后得到奧扎格雷鈉。該方法比較成熟，適合工業(yè)化生產(chǎn)，但該合成方法存在收率較低等缺陷。

對此，申請公布號為CN102558061A的發(fā)明專利申請公開了一種奧扎格雷的合成方法，該方法將對甲基肉桂酸乙酯與N-溴代丁二酰亞胺反應得到對溴甲基肉桂酸乙酯；對溴甲基肉桂酸乙酯與咪唑反應得到奧扎格雷乙酯；奧扎格雷乙酯水解得到奧扎格雷粗品，經(jīng)復合溶劑精制得到奧扎格雷。該發(fā)明制備方法具有得率高，對環(huán)境污染小的優(yōu)點，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)，奧扎格雷純度可達99.8％以上，單個雜質小于0.1％，總雜質小于0.2％。

但是，上述方法中對溴甲基肉桂酸乙酯和咪唑是在丙酮溶液中進行的反應，丙酮屬于易制毒，購買和管理均存在較大問題；其次，對溴甲基肉桂酸乙酯與咪唑的反應中會有咪唑甲基肉桂酸乙酯二聚體產(chǎn)生，影響了奧扎格雷乙酯的收率和純度，增加了后處理的難度；另外，咪唑甲基肉桂酸乙酯合成反應時間過長，生產(chǎn)效率低。

因此，有必要探究一種反應時間短、產(chǎn)品收率和純度高且無毒的奧扎格雷鈉的制備工藝，以解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種奧扎格雷鈉的制備方法，該方法獲得的產(chǎn)品無有毒成分、收率和純度高，雜質含量極低。

本發(fā)明技術方案如下：

一種奧扎格雷鈉的制備方法，包括以下步驟：

(1)以乙腈為溶劑，在偶氮二異丁腈的引發(fā)下，對甲基肉桂酸乙酯與N-溴代丁二酰亞胺發(fā)生溴化反應，得到對溴甲基肉桂酸乙酯；

(2)以氫氧化鈉為縛酸劑，四氫呋喃為溶劑，對溴甲基肉桂酸乙酯與咪唑發(fā)生縮合成環(huán)反應，得到咪唑甲基肉桂酸乙酯；

(3)咪唑甲基肉桂酸乙酯經(jīng)堿性水解，得到奧扎格雷鈉。

上述制備方法的反應方程式如下：

上述制備方法的步驟(2)中，采用氫氧化鈉作為縛酸劑，制備獲得純度更高，雜質含量極低的咪唑甲基肉桂酸乙酯，而且縮短了該反應的時長，生產(chǎn)效率明顯提高；采用四氫呋喃作為溶劑，既有利于確保產(chǎn)品的反應進程，又能夠提高產(chǎn)品的純度，降低產(chǎn)品中的雜質含量。

步驟(1)中，所述溴化反應的溫度為78～85℃，時間為1～3h；更優(yōu)選，所述溴化反應的溫度為80℃，時間為2h。

溴化反應結束后，獲得油狀物，需進行純化處理；作為優(yōu)選，所述純化的方法，包括：去除溴化反應結束后的反應液中的溶劑，加入乙酸乙酯，去除不容物后，然后加入水進行萃取，再加入無水硫酸鈉進行干燥，過濾后旋干濾液，得到純化后的對溴甲基肉桂酸乙酯，收率可達90％。

作為優(yōu)選，所述干燥的時間為2～3h；所述旋干的溫度為55～65℃，真空度為0.06～0.09MPa。

作為優(yōu)選，所述對甲基肉桂酸乙酯、N-溴代丁二酰亞胺和偶氮二異丁腈的摩爾比為1:1.1～1.3:0.02～0.05；對甲基肉桂酸乙酯和乙腈的質量體積比為1:2～3。

步驟(2)中，原料的添加順序和對溴甲基肉桂酸乙酯的加料速度對目標產(chǎn)品的雜質含量有影響，尤其是咪唑甲基肉桂酸乙酯二聚體的含量。作為優(yōu)選，步驟(2)中，將咪唑和氫氧化鈉進行混合，得到混合溶液；再將對溴甲基肉桂酸乙酯滴加入所述混合溶液中，持續(xù)攪拌，進行縮合成環(huán)反應，得到咪唑甲基肉桂酸乙酯。

具體的，所述咪唑溶于四氫呋喃后，再與氫氧化鈉進行混合；對溴甲基肉桂酸乙酯溶于四氫呋喃后再滴加入混合溶液中。

作為優(yōu)選，所述滴加的時間為1.5～2.5h。