[發明專利]一種穩定的抗VEGF單克隆抗體制劑

在審

• 申請號: 201711055289.7
• 申請日: 2017-11-01
• 公開（公告）號: CN109745558A
• 公開（公告）日: 2019-05-14
• 發明（設計）人: 黎健榮;董瑋婷;李麗君;陳征;張彥
• 申請（專利權）人: 三生國健藥業（上海）股份有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K9/08;A61K47/18;A61K47/26;A61P35/00;A61P27/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及生物技術領域，本發明公開了一種穩定的抗VEGF單克隆抗體制劑。更具體地，本發明公開了一種包含包含抗VEGF單克隆抗體、明膠、甘氨酸、透明質酸酶、糖、緩沖劑和表面活性劑，該制劑具有良好的穩定性，尤其適合于皮下注射。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，更具體地，本發明公開了一種抗VEGF單克隆抗體制劑。

背景技術

血管內皮生長因子(英文：vascular endothelial growth factor，簡稱：VEGF)，亦稱作血管通透因子(英文：vascular permeability factor，簡稱：VPF)，是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子。VEGF是針對內皮細胞特異性最高，促血管生長作用最強的關鍵調節因子(Ferrara N.Endocr Rev，1997，18(1)：4)，在多種原發性惡性腫瘤組織中均呈高表達(Brown L F等Human Pathol，1995，26(1)：86)。有研究表明多種血管生長因子是通過直接或間接誘導、刺激VEGF表達而發揮作用的，如TGF-α、bFGF、TGF-β、TNF-α、KGF等均可上調VEGF的表達(Li J，Hampton T等，J Clin Invest，1997，100(1)：18；Brown L F等，Detmar M，Claffey K，et al.Vascular permeability factor/vascular endothelialgrowth factor：a multifunctional angiogenic cytokine.Exs，1997，79：233)。目前已經有多種抗VEGF單克隆抗體被研發，并顯示出了良好的抗腫瘤效果。例如，CN98805914.2公開了一種抗VEGF抗體，其對VEGF有很強的結合親和力,可在體外抑制VEGF誘導的內皮細胞增殖,并且可在體內抑制腫瘤生長；CN02111093.X公開了一種人源化抗血管內皮生長因子單克隆抗體及其制法和藥物組合物。

貝伐單抗(bevacizumab，Avastin，阿瓦斯汀，CN98805914.2)是被美國FDA批準的第一款人源化抗VEGF單克隆抗體，其主要通過抑制新生血管的形成，減少腫瘤的血供、氧供和其他營養物質而抑制腫瘤生長，臨床應用顯示，貝伐單抗與標準IFL方案(依立替康+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)聯用，可顯著延長結直腸癌患者的生存期。

目前上市的貝伐單抗制劑配方：bevacizumab 25mg/ml，D-海藻糖60mg/ml，一水磷酸二氫鈉5.8mg/ml，無水磷酸氫二鈉1.2mg/ml，聚山梨醇酯20 0.4mg/ml，PH值為6.2組成。但是，bevacizumab屬于大分子蛋白質，長時間放置容易發生變性。目前常見策略之一是通過添加賦形劑至蛋白質溶液，常使用的穩定劑包括糖、鹽、游離氨基酸、多元醇、聚乙二醇(PEG)和可以減少蛋白質-蛋白質相互作用的其他聚合物，如聚山梨酯(polysorbates)或泊洛沙姆(Nema,S.^A,PDAJournal of Pharmaceutical Science and Technology 51:166-171(1997))。但是，隨著bevacizumab抗體濃度的增加，上述策略并不能有效解決抗體常溫存儲的穩定性問題。

因此，如何配制一種穩定的抗VEGF單克隆抗體制劑仍然是目前急需解決的問題。

發明內容

本發明的申請人經過大量的實驗研究，研發了一種穩定的高濃度抗VEGF單克隆抗體制劑，該制劑包含抗VEGF單克隆抗體、明膠、甘氨酸、透明質酸酶、糖、緩沖劑和表面活性劑；該制劑尤其適合于皮下注射。具體地，本發明公開了：

1、一種穩定的抗體制劑，其包含抗VEGF單克隆抗體、明膠、甘氨酸、透明質酸酶、糖、緩沖劑和表面活性劑。

2、上述1所述的制劑，其中所述明膠含量為1～5wt.％，優選1.5～3.5wt.％，最優選2.0wt.％。

3、上述1所述的制劑，所述甘氨酸含量為2～4wt.％，優選3wt.％。