[發明專利]一種抗凝血化合物、其制備方法和用途、及包含其的藥物組合物

有效

• 申請號: 201711050744.4
• 申請日: 2013-08-28
• 公開（公告）號: CN107759662B
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發明（設計）人: 馬骉;杜欣;孔雙泉
• 申請（專利權）人: 北京賽而生物藥業有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K5/11;C07K1/06;A61P9/10;A61K38/07;A61P7/02;A61K38/08
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君;姚自奇

本發明涉及一種如下述通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)所示的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽。本發明還涉及了所述化合物的制備方法及其用途。此外，本發明還涉及了包含所述化合物的藥物組合物及其用途。本發明提供了一種可用作凝血酶和/或血小板GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑的化合物，具有良好的體外人凝血酶抑制活性、體外血小板GPⅡb/Ⅲa受體抑制作用以及體外/體內抗血小板聚集功效，并且無明顯毒性。本發明提供的化合物結構新穎、生物活性好、合成簡便，是一種具有良好應用前景的具有抗凝功效的藥物。

本申請是對申請日2013.08.28；申請號2013103819956；發明名稱“一種抗凝血化合物、其制備方法和用途、及包含其的藥物組合物”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種抗凝血化合物、其制備方法和用途、及包含其的藥物組合物及其用途。

背景技術

血栓是在血管中形成的血塊，于循環系統中會妨礙或阻斷血流。當血管受損時，血液中的血小板和纖維蛋白會聚集而形成血塊修補之，以避免失血或因血流沖擊造成血管進一步傷害。但若血塊脫落，就很可能成為血栓。作為一種嚴重的周圍血管疾病，血栓是一種發病范圍非常廣泛的全身性疾病，它可以影響上肢、下肢、內臟血管和頸動脈；當血栓發生于心臟部位時，可出現心肌梗塞；發生在頭部時可造成腦梗塞，俗稱中風；發生于下肢，則可導致下肢深靜脈血栓及動脈血栓。血栓發病率高、危害更甚，資料統計，因血栓栓塞性疾病導致的死亡已占到全球總死亡人數的51％，遠遠超過腫瘤傳染疾病、呼吸系統疾病等造成的死亡。我國每年以血栓栓塞為主要表現的腦卒中和心肌梗塞所導致的死亡人數約為260萬，平均每12秒就死亡1人。

心血管內膜內皮細胞損傷，是血栓形成的最重要和最常見的原因。內皮細胞損傷，暴露了內皮下的膠原纖維，激活血小板和凝血因子Ⅻ，啟動了內源性凝血系統。損傷的內皮細胞釋放組織因子，激活凝血因子Ⅶ，啟動外源性凝血系統。在觸發凝血過程中重要作用的是血小板的活化，包括以下三步：

1)黏附反應：血小板在vWF的介導下粘附于內皮損傷處的膠原纖維。

2)釋放反應：血小板的α顆粒(含有纖維蛋白原、纖維連接蛋白、抗肝素即血小板第4因子、血小板生長因子及血小板所合成的凝血酶敏感白)和致密顆粒(含有豐富的ADP、Ca²⁺、去甲腎上腺素、組胺、5-HT)的內容物向血小板外釋出，其中ADP對在此經過的血中血小板不斷地互相粘集起了重大作用。與此同時，血小板的膜磷脂(PF3)也暴露于細胞膜，成為和凝血因子Ⅸa、Ⅷa、Ca²⁺結合的場所，X在這里被激活后，Xa、Va、Ca²⁺也在這里結合，形成凝血酶原酶、將凝血酶原激活成凝血酶。

3)粘集反應：在ADP、凝血酶、血栓素A2等誘導下，血小板GPⅡb/Ⅲa受體形成，血小板之間通過GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原相互連接，形成可逆性的血小板聚集體。血小板的膜磷脂(PF3)提供凝血反應表面，加速凝血酶原酶和凝血酶(FⅡa)的形成，后者可進一步使血小板聚集，變為不可逆性血小板聚集體，在整個血小板聚集體中，凝血酶將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，從而使血小板緊緊交織在一起，逐漸形成血栓。

凝血酶屬于胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白水解酶，具有多種生理活性，在止血和血栓形成過程中起樞紐性作用。以凝血酶為靶點來抑制血栓的形成，近年來成為藥學領域研究熱點。

直接凝血酶抑制劑分為二價抑制劑和一價抑制劑：

1)二價直接凝血酶抑制劑可同時作用于凝血酶的活性部位和底物識別位點，例如比伐盧定。比伐盧定是一種合成的抗凝藥，是天然的水蛭素的類似物。比伐盧定為可逆的凝血酶特異抑制劑，具有很強的抗凝血作用。2)一價凝血酶抑制劑為合成的小分子化合物，以阿加曲班為代表，這類藥物只能作用于凝血酶的活性部位。可逆的競爭性凝血酶抑制劑—阿加曲班屬于精氨酸的衍生物。阿加曲班主要用于治療外周血栓病和急性腦卒中，后被批準用于肝素誘發的血小板減少和血栓綜合征，是目前世界上用于急性缺血性腦卒中治療的唯一合成藥物。