[發明專利]一種分離純化他克莫司的方法

在審

• 申請號: 201711049488.7
• 申請日: 2017-10-31
• 公開（公告）號: CN107556327A
• 公開（公告）日: 2018-01-09
• 發明（設計）人: 李小剛;張鷹;葉驥;李曉明;孫益林;蔣逸云
• 申請（專利權）人: 無錫福祈制藥有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙)11400
• 代理人: 高之波,儲振

1.一種分離純化他克莫司的方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)制備低色譜純度他克莫司發酵提取液，使用0.45微米的微孔有機濾膜抽濾后，待用；

(2)在第一套中壓層析色譜設備中使用層析硅膠作為填料，使用丙酮和/或乙醇進行清洗和平衡；

(3)將低色譜純度他克莫司發酵提取液在第一套中壓層析色譜設備中層析，使用有機溶劑進行洗脫，收集洗脫液，洗脫液旋轉蒸發，用有機溶劑溶解后再次使用0.45微米的微孔有機濾膜抽濾；

(4)在第二套中壓層析色譜設備中使用反向硅膠作為填料，待用；

(5)使用至少含丙酮的有機溶劑清洗反向硅膠，并將步驟(3)中所得樣液配置為適宜上樣的溶液，上樣后經過多段洗脫，得到洗脫液；

(6)將步驟(5)中所得洗脫液多批合并，使用納濾膜濃縮，并進行脫色處理；

(7)將步驟(6)中所得濃縮液進行結晶，并烘干。

2.根據權利要求1所述的分離純化他克莫司的方法，其特征在于，所述步驟(1)中他克莫司發酵提取液的色譜純度為60％。

3.根據權利要求1所述的分離純化他克莫司的方法，其特征在于，所述步驟(2)中的層析硅膠的粒徑為300～400目，壓力條件為60psi～90psi。

4.根據權利要求1所述的分離純化他克莫司的方法，其特征在于，所述步驟(3)中的旋轉蒸發的蒸發溫度為35℃溫度，轉速為70rpm，真空度為-0.09MPa～-0.1MPa。

5.根據權利要求1所述的分離純化他克莫司的方法，其特征在于，所述步驟(6)中所選用的納濾膜的分子量為200，濃縮條件為：溫度20℃～60℃、壓力0.8MPa～1.2MPa。

6.根據權利要求1所述的分離純化他克莫司的方法，其特征在于，所述步驟(7)中，結晶前的濃縮液應滿足以下條件：

濃度為75g/L～80g/L、PH9.30～9.60。

7.根據權利要求1所述的分離純化他克莫司的方法，其特征在于，所述步驟(7)中的結晶具體為：使用純蒸汽加熱步驟(6)中所得的濃縮液至35℃～55℃，隨后立即使用0.45微米的微孔有機濾膜抽濾，并用0℃～70℃的丙酮淋洗，以進行結晶。

8.根據權利要求1所述的分離純化他克莫司的方法，其特征在于，所述步驟(7)中的烘干具體為：結晶后的他克莫司晶體置于真空烘箱中進行干燥，所述真空烘箱中的烘干溫度設定為30℃～40℃，真空烘箱的真空度為-0.098MPa～-0.102MPa。