[發明專利]米格列醇中間體1?脫氧?1?(2?羥乙基氨基)?D?葡萄糖醇的制備方法

在審

• 申請號: 201711043784.6
• 申請日: 2017-10-31
• 公開（公告）號: CN107935865A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 帥棋;宋平原;生英濤;儲消和;蘇為科;吳杰群
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07C213/00
• 分類號: C07C213/00;C07C213/08;C07C215/12
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙)33213
• 代理人: 周紅芳

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，具體涉及Ⅱ型糖尿病治療藥物米格列醇的中間體1-脫氧-1-(2-羥乙基氨基)-D-葡萄糖醇的制備方法。

背景技術

糖尿病是最為常見的一種內分泌代謝失調引起的疾病,主要分為I型糖尿病和Ⅱ型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病,NIDD)。其中,又以Ⅱ型糖尿病為主。目前糖尿病的治療手段主要包括:飲食治療、運動治療、口服降糖藥物及皮下注射胰島素等。常用的治療Ⅱ型糖尿病藥物主要有磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑類等。磺酰脲類主要是刺激B細胞釋放胰島素,但該類藥物副作用較大,可引起低血糖、胃腸反應、腹痛、肝損壞及嚴重的體重增加。雙胍類主要是促進肌肉對葡萄糖的攝取和利用,抑制糖異生作用,其對肝腎疾病患者易引起乳酸性酸中毒。α-葡萄糖營酶抑制劑類有多種藥理活性,降糖效果顯著,副作用小,是治療Ⅱ型糖尿病的高效、安全藥物。

作為一種新型α-葡糖苷酶抑制劑,米格列醇(Miglitol)能競爭性抑制α-葡糖苷酶,減少糖類化合物的代謝,降低糖類在小腸的吸收,從而穩定飯后血漿葡萄糖濃度。該藥物安全有效,且一般耐受性良好,己成為治療Ⅱ型糖尿病的首選藥物。

米格列醇(Miglitol)是拜耳公司在1997年度上市的新型抗糖尿病藥物。它是從桿菌肉湯培養基中發現的一種新型腸道α-葡萄苷酶抑制劑,是1-脫氧野尻霉素的母體修飾產物,屬于N-取代-1-脫氧野尻霉素類型,結構與葡萄糖相似。化學名為1-(2-羥乙基)-2-(羥甲基)-3,4,5-哌啶三醇；熔點：146℃，旋光度[α]D20=-8(C,1,CH₃OH),結構式如下：

目前已報道的米格列醇合成工藝主要有：化學全合成法(Tetrahedron Lett., 2000, 41, 7313)，此方法步驟繁瑣，副產物多，純化較困難；利用葡萄糖胺或N-取代葡萄糖胺為原料制備米格列醇(EP49858、DE3024901、EP55431)，此方法未涉及葡萄糖胺或N-取代葡萄糖胺的制備；由四氫呋喃糖衍生物經硼氫化物還原合成米格列醇(US4611058),此方法收率較低，合成成本過高，不適用于工業化生產。

1-脫氧-1-(2-羥乙基氨基)-D-葡萄糖醇(結構式如式 1所示)作為合成米格列醇的關鍵中間體，其工藝條件、成本預算、產品收率及純度對米格列醇的合成起著至關重要的作用。

。

發明內容

針對現有技術中存在的上述問題，本發明目的在于提供一種新的米格列醇中間體1-脫氧-1-(2-羥乙基氨基)-D-葡萄糖醇的制備方法。

所述的米格列醇中間體1-脫氧-1-(2-羥乙基氨基)-D-葡萄糖醇的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1）1-脫氧-1-(2-羥乙基氨基)-D-葡萄糖醇的制備

在高壓反應釜中加入葡萄糖、乙醇胺和醇類溶劑，在固體催化劑作用下，進行加成、消除和催化氫化反應，經壓濾除去催化劑得到含有1-脫氧-1-(2-羥乙基氨基)-D-葡萄糖醇的濾液，該步反應終點的確定可以采用如下方法：可用目測尿糖試紙(試紙檢測為陰性)或TLC(正丁醇：乙酸：水=3:2:2, 茚三酮顯色)，也可用HPLC檢測，葡萄糖消失時為反應終點；

2）1-脫氧-1-(2-羥乙基氨基)-D-葡萄糖醇的精制

向步驟1）得到的含有1-脫氧-1-(2-羥乙基氨基)-D-葡萄糖醇的濾液中補加醇類溶劑，加熱析晶，經抽濾、洗滌、真空干燥，得到1-脫氧-1-(2-羥乙基氨基)-D-葡萄糖醇晶體。

所述的米格列醇中間體1-脫氧-1-(2-羥乙基氨基)-D-葡萄糖醇的制備方法，其特征在于步驟1）中的葡萄糖為D-葡萄糖。

所述的米格列醇中間體1-脫氧-1-(2-羥乙基氨基)-D-葡萄糖醇的制備方法，其特征在于步驟1）中的高壓反應釜的反應壓力為2~2.5 MPa。

所述的米格列醇中間體1-脫氧-1-(2-羥乙基氨基)-D-葡萄糖醇的制備方法，其特征在于步驟1）中的固體催化劑為雷尼鎳、鈀碳或鉑碳中的一種。

所述的米格列醇中間體1-脫氧-1-(2-羥乙基氨基)-D-葡萄糖醇的制備方法，其特征在于步驟1）中的葡萄糖、乙醇胺的投料摩爾比為1：1～1.03，葡萄糖和固體催化劑的投料重量比為1 : 0.06-0.1，優選為1 : 0.08。