[發(fā)明專利]一種取代苯基呋喃甲酰基吡唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711042900.2
• 申請日: 2017-10-31
• 公開（公告）號: CN107814791B
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 崔紫寧;胡德坤;宋高鵬;向緒穩(wěn);陶輝;劉星宇
• 申請（專利權(quán)）人: 華南農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;A61P11/06;A61P11/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 林麗明

本發(fā)明提供了一種取代苯基呋喃甲酰基吡唑類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如式（I）所示；其中，所述R基為氫、鹵素、硝基、羥基、碳原子數(shù)為1～4的烷基或烷氧基中一個或多個。本發(fā)明提供的化合物不僅制備方法簡單、產(chǎn)率高、結(jié)構(gòu)新穎，還具有良好的抑制PDE4的活性，其抑制效果最佳可達到IC₅₀為1.7±0.3μM；所述化合物作為PDE4抑制劑，在預(yù)防與治療磷酸二酯酶調(diào)控的疾病中具有潛在的應(yīng)用價值，如在哮喘和慢性肺梗阻疾病治療中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于雜環(huán)化合物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種取代苯基呋喃甲酰基吡唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

磷酸二酯酶IV（PDE4）是參與免疫、炎癥和呼吸道平滑肌細胞中環(huán)腺苷酸（cAMP）代謝的主要酶，能特異性水解cAMP生成5’-AMP，降低胞內(nèi)cAMP水平，使胞內(nèi)cAMP/cGMP比例失衡，從而引發(fā)哮喘（Brain Res. Bull.2016, 122, 255-262；李峰，2008，山東大學(xué)碩士學(xué)位論文）。

慢性阻塞性肺病和哮喘是兩種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，已成為世界范圍內(nèi)嚴重威脅人民健康的疾病(Bioorg. Med. Chem. Lett, 2015, 25, 4610-4614)。慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary diseases, COPD）是一種嚴重的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，它與肺部吸入有害氣體和顆粒所產(chǎn)生的異常炎癥有關(guān)，以不完全可逆的氣流受阻為特征，病變呈漸進性發(fā)展，嚴重影響患者的勞動能力和生活質(zhì)量（中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2010,28, 1857-1860）。哮喘是由多種炎癥細胞參與的慢性氣道炎癥，常伴有廣泛而多變的氣流阻塞，這種氣道阻塞是可逆的（中國實用內(nèi)科雜志，2013, 33, 615-622）。世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，到2020年，COPD可能成為人類第三致死原因（徐斐，2008，南京醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文）。

雖然目前對于這兩種疾病的治療，已開發(fā)出一些藥物用來減輕病人的痛苦，但是尚無可以根治這兩種疾病的藥物和方法。而其中PDE4抑制劑通過降低PDE4的活性，可抑制氣道平滑肌內(nèi)cAMP的水解，提高胞內(nèi)cAMP水平，達到松弛氣管平滑肌與抗炎效果，從而降低慢性阻塞性肺病和哮喘的發(fā)病率（Eur. J. Pharmacol.2015, 746, 14-21）。

因此，尋求高效的PDE4抑制活性的化合物對于預(yù)防和治療慢性阻塞性肺病和哮喘具有極大的實際意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種取代苯基呋喃甲酰基吡唑類化合物。本發(fā)明通過在與呋喃相連的芳香環(huán)上取代不同的基團，制備得到取代苯基呋喃甲酰基吡唑類化合物。所述化合物具有良好的抑制磷酸二酯酶IV（PDE4）的活性，可作為PDE4抑制劑應(yīng)用于哮喘和慢性肺梗阻疾病的預(yù)防與治療。

本發(fā)明的另一目的在于提供所述取代苯基呋喃甲酰基吡唑類化合物的制備方法。

本發(fā)明的再一目的在于提供所述取代苯基呋喃甲酰基吡唑類化合物的應(yīng)用。

本發(fā)明的上述目的是通過以下方案予以實現(xiàn)的：

本發(fā)明所述取代苯基呋喃甲酰基吡唑類化合物，其結(jié)構(gòu)同時如式（I）所示：

其中，所述R基為氫、鹵素、硝基、羥基、碳原子數(shù)為1～4的烷基或烷氧基中的一個或多個。

優(yōu)選地，所述R基為氫、2-氯基、3-氯基、4-氯基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、4-溴基、2，4-二氟基、2，6-二氟基、4-甲基、4-甲氧基、2-硝基、3-硝基或4-硝基中至少一種。

更優(yōu)選地，所述R基為4-甲基、4-甲氧基、2，4-二氟基、2，6-二氟基、4-氯基、4-氟基或4-硝基中至少一種。