[發(fā)明專利]一種左旋氧氟沙星的制備方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201711039249.3 | 申請(qǐng)日： | 2017-10-30 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN109721614A | 公開（公告）日： | 2019-05-07 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 張宇 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 張宇 |
| 主分類號(hào)： | C07D498/06 | 分類號(hào)： | C07D498/06 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 110179 遼寧省沈*** | 國(guó)省代碼： | 遼寧;21 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 左旋氧氟沙星 制備 產(chǎn)物光學(xué)純度 手性起始原料 有機(jī)物合成 反應(yīng)條件 起始原料 乳酸乙醇 收率 合成 | ||
本發(fā)明屬于有機(jī)物合成領(lǐng)域，具體涉及一種左旋氧氟沙星的制備方法。該制備方法以(S)?乳酸乙醇為手性起始原料，合成左旋氧氟沙星。本發(fā)明采用左旋氧氟沙星的制備新方法，該方法起始原料豐富易得，反應(yīng)條件溫和，收率好．產(chǎn)物光學(xué)純度高，不僅降低了成本,保護(hù)了環(huán)境,而且操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于有機(jī)物合成領(lǐng)域，具體涉及一種左旋氧氟沙星的制備方法。
背景技術(shù)
左旋氧氟沙星是第3代氟喹諾酮抗菌藥物中最優(yōu)秀的品種之一，本品具有廣譜抗菌作用，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌，如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬和流感嗜血桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、淋病奈瑟菌等革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性。
目前有很多左旋氧氟沙星的合成方法，但這些方法存在收率低，或光學(xué)純度低，或起始原料不易獲得等缺點(diǎn)而難于大量制備。
因此，研發(fā)一種左旋氧氟沙星的制備方法成為目前亟待解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種左旋氧氟沙星的制備方法，該方法收率高，合成簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種左旋氧氟沙星的制備方法，其特征在于，該制備方法以(S )-乳酸乙醇為手性起始原料，合成左旋氧氟沙星。
一種左旋氧氟沙星的制備方法，該制備方法包括如下步驟：
步驟1：三氟硝基苯溶解在甲苯中，攪拌下緩慢滴加到冰水冷卻的含KOH、碳酸鉀、四丁基溴化銨、（S)-乳酸乙醇及甲苯混合物中，加完三氟硝基苯后，去掉冰浴，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)約3 h， T LC 檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，加水 2O m 1， 水相用甲苯萃取(2 ×30 m 1)，合并甲苯溶液，無水硫酸鎂干燥。 減壓蒸去溶劑．殘留物柱色譜分離，得油狀物（s）-3,4二氟-2–[2-(2-四氫吡喃基)丙氧基]硝基苯；
步驟2：將上步產(chǎn)物和 PPTS (吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽)0.26 g 溶于無水乙醇50ml中，在55℃反應(yīng)3 h，減壓下蒸去乙醇，殘留物直接柱色譜分離得油狀物（s）-3,4二氟-2– (2-羥基丙氧基)硝基苯；
步驟3：將上步產(chǎn)物和三苯基磷溶解在四氫呋喃中，在冰冷下滴加到含有苯甲酸和偶氯二甲酸二乙酯的混合溶液中； 室溫?cái)嚢柽^夜，減壓蒸去四氫呋喃，殘留物直接進(jìn)行柱色譜分離，得油狀物（R）-3,4二氟-2–[(苯基羰基氧)丙氧基]硝基苯；
步驟4：將上步產(chǎn)物溶解在無水乙醇中，加入 10 ％的鈀／碳催化劑，常溫下催化反應(yīng) 2h，濾去催化劑，減壓蒸去乙醇，殘留物柱色譜分離，得產(chǎn)物（R）-3,4二氟-2–[(苯基羰基氧)丙氧基]苯胺；
步驟5：將上步產(chǎn)物溶解在甲醇中，于常溫?cái)嚢柘碌渭覰 aOH 水溶液，繼續(xù)反應(yīng) 2 h，減壓蒸去甲醇，殘留物加水 5 m l， 所得混合物用氯仿萃取(3 ×10 m 1)，氯仿溶液用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去氯仿，殘留物柱色譜分離得產(chǎn)物（R）-3,4二氟-2–(羥基丙氧基])苯胺；
步驟6：將上步產(chǎn)物和 EMME在 l40～145℃反應(yīng)2 h．稍冷，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得產(chǎn)物（R）-3,4二氟-6–(2,2-二羥基乙烯基])氨基-2-羥基丙氧基苯；
步驟7:偶氮二甲酸二乙酯在攪拌及冰水冷卻下，滴加到含三苯基磷的無水四氫呋喃溶液中，攪拌20 min后，將上步產(chǎn)物溶解于無水四氫呋喃，滴加到上述混合物中，室溫?cái)嚢柽^夜， 減壓蒸去四氫呋喃，粘稠油狀物用乙醚-石油醚重結(jié)晶，濾去固體，濾液濃縮至干，得產(chǎn)物(s )-二乙基(7，8-二氟-3-甲基-3-4-二氫-[1，4]苯并噁嗪)亞甲基丙二酸酯，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)；
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