[發明專利]一種左旋氧氟沙星的制備方法

在審

• 申請號: 201711039249.3
• 申請日: 2017-10-30
• 公開（公告）號: CN109721614A
• 公開（公告）日: 2019-05-07
• 發明（設計）人: 張宇
• 申請（專利權）人: 張宇
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種左旋氧氟沙星的制備方法，其特征在于，該制備方法以(S )-乳酸乙醇為手性起始原料，合成左旋氧氟沙星。

2.根據權利要求1所述的一種左旋氧氟沙星的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟：

步驟1：三氟硝基苯溶解在甲苯中，攪拌下緩慢滴加到冰水冷卻的含KOH、碳酸鉀、四丁基溴化銨、（S)-乳酸乙醇及甲苯混合物中，加完三氟硝基苯后，去掉冰浴，室溫攪拌反應約3 h， T LC 檢測反應終點，加水 2O m 1， 水相用甲苯萃取(2 ×30 m 1)，合并甲苯溶液，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑．殘留物柱色譜分離，得油狀物（s）-3,4二氟-2–[2-(2-四氫吡喃基)丙氧基]硝基苯；

步驟2：將上步產物和 PPTS (吡啶對甲苯磺酸鹽)0.26 g 溶于無水乙醇50ml中，在55℃反應3 h，減壓下蒸去乙醇，殘留物直接柱色譜分離得油狀物（s）-3,4二氟-2– (2-羥基丙氧基)硝基苯；

步驟3：將上步產物和三苯基磷溶解在四氫呋喃中，在冰冷下滴加到含有苯甲酸和偶氯二甲酸二乙酯的混合溶液中； 室溫攪拌過夜，減壓蒸去四氫呋喃，殘留物直接進行柱色譜分離，得油狀物（R）-3,4二氟-2–[(苯基羰基氧)丙氧基]硝基苯；

步驟4：將上步產物溶解在無水乙醇中，加入 10 ％的鈀／碳催化劑，常溫下催化反應 2h，濾去催化劑，減壓蒸去乙醇，殘留物柱色譜分離，得產物（R）-3,4二氟-2–[(苯基羰基氧)丙氧基]苯胺；

步驟5：將上步產物溶解在甲醇中，于常溫攪拌下滴加N aOH 水溶液，繼續反應 2 h，減壓蒸去甲醇，殘留物加水 5 m l， 所得混合物用氯仿萃取(3 ×10 m 1)，氯仿溶液用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去氯仿，殘留物柱色譜分離得產物（R）-3,4二氟-2–(羥基丙氧基])苯胺；

步驟6：將上步產物和 EMME在 l40～145℃反應2 h．稍冷，用乙酸乙酯-石油醚重結晶，得產物（R）-3,4二氟-6–(2,2-二羥基乙烯基])氨基-2-羥基丙氧基苯；

步驟7：偶氮二甲酸二乙酯在攪拌及冰水冷卻下，滴加到含三苯基磷的無水四氫呋喃溶液中，攪拌20 min后，將上步產物溶解于無水四氫呋喃，滴加到上述混合物中，室溫攪拌過夜， 減壓蒸去四氫呋喃，粘稠油狀物用乙醚-石油醚重結晶，濾去固體，濾液濃縮至干，得產物(s )-二乙基(7，8-二氟-3-甲基-3-4-二氫-[1，4]苯并噁嗪)亞甲基丙二酸酯，該產物不需進一步純化，直接用于下一步反應；

步驟8：將上步產物和聚磷酸乙酯混合物在 140 ～145℃減壓反應2 h，冷 卻后倒入冰水中， 混合物用氯仿萃取(4 ×40m1)，合并氧仿溶液，氯仿溶液依次用 5O％的碳酸氫鈉溶液 2O m1、水各洗 1次，硫酸鎂干燥，減壓蒸去氰仿得到灰白色固體，該固體不需純化直接用于下一步反應；

步驟9：將上步產物和濃鹽酸，冰醋酸回流 3 h，冷卻到室溫，過濾，沉淀，用水、乙醇和乙醚各洗兩次，干燥得白色針狀晶體；

步驟10：將上步產物和甲基哌嗪在吡啶，中回流 8 h，減壓蒸去吡啶，留物乙醇重結晶得淡黃色晶體，即得。

3.根據權利要求1所述的一種左旋氧氟沙星的制備方法，其特征在于，所述色譜柱乙酸乙酯-石油醚的體積比為 l ：5。