[發明專利]一種3,4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯的制備方法

有效

• 申請號: 201711039111.3
• 申請日: 2017-10-30
• 公開（公告）號: CN109721551B
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發明（設計）人: 楊世瓊;康立濤;李倩;項杰;蔡峰峰
• 申請（專利權）人: 上海北卡醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D239/88
• 分類號: C07D239/88;C07D239/94
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 嚴晨;許亦琳

本發明涉及有機化學和醫藥技術領域，特別是涉及一種3,4?二氫?7?甲氧基?4?氧代喹唑啉?6?醇乙酸酯的制備方法。本發明提供一種吉非替尼3,4?二氫?7?甲氧基?4?氧代喹唑啉?6?醇乙酸酯的制備方法包括如下步驟：硝化反應、氧化反應、選擇性脫甲基反應、還原反應、環合反應、酚羥基乙酰化反應。發明所提供的制備方法能夠同時降低成本、易于進行精制純化、易于制備和控制各相關雜質，整體的制備工藝路線被大大優化，適用于工業化放大生產。

技術領域

本發明涉及有機化學和醫藥技術領域，特別是涉及一種3,4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯的制備方法。

背景技術

3,4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯(CAS號：179688-53-0)是合成EGFR抑制劑Gefitinib、泛HER抑制劑Poziotinib等抗腫瘤小分子的關鍵中間體，結構如式I所示：

目前現有技術中關于中間體的制備方法主要有以下幾種：

Gibson(Zeneca limited)報道的吉非替尼中間體合成方法(US5770599)，其合成路線如下：

該路線以6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)酮為原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸選擇性脫甲基得到6-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮，然后在酚羥基上乙酰化后得關鍵中間體3,4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯，再經氯代、苯胺化、脫乙酰化、嗎啉環側鏈的醚化得到目標產物吉非替尼。這種方法中，采用甲磺酸和L-蛋氨酸選擇性脫甲基不僅收率低，而且要使用大量不易回收的甲磺酸和L-蛋氨酸，對環境污染大，路線總收率也低，限制了其工業化生產。6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)酮不是通用的化工原料，CN1150948報道了其需要4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸經酯化、還原、環合三步反應制備。

Gilday(AstraZeneca Pharmaceuticals)在專利WO2004024703報道了另一條路線制備吉非替尼的合成路線，如下表述：

該方法以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為起始原料，先將醛基轉化為氰基，再經醚化、硝化、還原、水解、環化和氯代、芳香胺取代，共八步反應制備得到吉非替尼，雖然克服了使用大量甲磺酸和L-蛋氨酸脫甲基的缺點，但是起始原料3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的價格昂貴，是3,4-二甲氧基苯甲醛的20多倍，并且某些步驟的收率很低，導致生產成本相對較高。

中國專利CN1733738報道了以3,4-二甲氧基苯甲酸為原料合成吉非替尼，路線如下：

該路線以3,4-二甲氧基苯甲酸為原料，經硝化、脫甲基、還原、環化、氯代、芳香胺取代，引入嗎啉N-烷基側鏈后得到吉非替尼，該方法中還原、環化、氯化的步驟副反應多，產率低。第四步環合反應中2-氨基-4-甲氧基-5-羥基苯甲酸直接與甲酰胺環合構建4-羰基喹唑啉母環，反應溫度最好是在170-180℃，反應溫度高，副產物多，產率低。而且由于活性基團羥基的存在，在下一步芳香胺取代反應時，因羥基未保護，易發生副反應。

此外，中國專利公開號CN103130729A和CN105693630A報道了中間體3,4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯的氯化反應步驟的制備方法，未涉及該中間體的制備方法。

發明內容

鑒于以上所述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供一種3,4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯(式I化合物)的制備方法，并進一步通過式I化合物制備獲得吉非替尼，用于解決現有技術中的問題。