[發明專利]一種3,4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯的制備方法

有效

• 申請號: 201711039111.3
• 申請日: 2017-10-30
• 公開（公告）號: CN109721551B
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發明（設計）人: 楊世瓊;康立濤;李倩;項杰;蔡峰峰
• 申請（專利權）人: 上海北卡醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D239/88
• 分類號: C07D239/88;C07D239/94
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 嚴晨;許亦琳

1.一種3,4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯的制備方法，包括如下步驟：

1)硝化反應：將3,4-二甲氧基苯甲醛硝化制備獲得式II化合物；

2)氧化反應：將式II化合物氧化制備獲得式III化合物；

3)選擇性脫甲基反應：將式III化合物在堿存在的條件下反應，制備獲得式IV化合物；

4)還原反應：將式IV化合物在催化劑存在的條件下，在氫氣氣氛中反應制備獲得式V化合物；

5)環合反應：將式V化合物與醋酸甲脒反應，制備獲得式VI化合物；

6)酚羥基乙酰化反應：將式VI化合物與乙酸酐在堿催化劑存在的條件下反應，制備獲得式I化合物；

所述式II化合物的制備：2L三口瓶中加入1.2mol 3,4-二甲氧基苯甲醛200g，加入二氯乙烷1L，25℃攪拌至完全溶解，向反應瓶中滴加2.93mol的65％硝酸200mL，

控制滴加溫度25-40℃之間，約1小時滴加完畢；35℃繼續攪拌6小時，HPLC監測反應結束；加入水1.5L萃取，收集有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗1次，飽和食鹽水洗1次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾有機相減壓濃縮得到式Ⅱ化合物粗品，用正己烷打漿后，過濾得到黃色式Ⅱ化合物；

式III化合物的制備：5L三口瓶中加入1.75mol式II化合物370g，加入乙腈1.75L、水0.7L、0.47mol磷酸二氫鉀64.4g，攪拌得渾濁液；滴加2.63mol的10％亞氯酸鈉溶液2.38kg，控制滴加溫度25-35℃，滴完繼續攪拌1小時，HPLC監測反應結束；滴加36％鹽酸至pH＝2左右，析出大量固體，過濾，收集固體，鼓風50℃烘干得到黃色式III化合物；

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，還包括如下技術特征中的一種或多種：

C1)所述步驟3)中，反應在pH＝13-14的條件下進行；

C2)所述步驟3)中，所述堿選自NaOH、KOH中的一種或多種的組合；

C3)所述步驟3)中，反應溫度為95-100℃；

C4)所述步驟3)的后處理方法包括：反應完成后，將反應體系的pH調節至酸性，固液分離，固相物干燥即得式IV化合物。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，反應完成后，將反應體系的pH調節至pH＝2-3。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，還包括如下技術特征中的一種或多種：

D1)所述步驟4)中，所述催化劑選自鈀催化劑、鎳催化劑、保險粉中的一種或多種的組合；

D2)所述步驟4)中，所述催化劑的使用量為式IV化合物的5-wt10％；

D3)所述步驟4)中，還原反應在溶劑存在的條件下進行，還原反應中所使用的溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一種或多種的組合；

D4)所述步驟4)中，反應溫度為30-40℃，反應壓力為1.5-2個大氣壓；

D5)所述步驟4)的后處理方法包括：反應完成后，產物使用溶劑洗滌，即得式V化合物，洗滌所使用的溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一種或多種的組合。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，還包括如下技術特征中的一種或多種：

E1)所述步驟5)中，式V化合物與醋酸甲脒的摩爾比為1:2-2.5；

E2)所述步驟5)中，環合反應在溶劑存在的條件下進行，環合反應中所使用的溶劑選自乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、二甲苯中的一種或多種的組合；

E3)所述步驟5)中，反應溫度為110℃-120℃；

E4)所述步驟5)的后處理方法包括：反應完成后脫除溶劑，水洗，干燥，即得式VI化合物。

6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，還包括如下技術特征中的一種或多種：

F1)所述步驟6)中，式VI化合物與乙酸酐的重量比為1:4-6；

F2)所述步驟6)中，堿催化劑選自吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺中的一種或多種的組合；

F3)所述步驟6)中，式VI化合物與堿催化劑的摩爾比為1:4-6；

F4)所述步驟6)中，酚羥基乙酰化反應在溶劑存在的條件下進行，酚羥基乙酰化反應中所使用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或多種的組合；

F5)所述步驟6)中，反應溫度為40℃-50℃；

F6)所述步驟6)的后處理方法包括：反應完成后加水析晶，固液分離即得式VI化合物。