[發明專利]一種1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖的制備方法

有效

• 申請號: 201711038155.4
• 申請日: 2017-10-27
• 公開（公告）號: CN107827938B
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: 楊西寧;靳海燕;李濤;蔡玉瑛;王秀強
• 申請（專利權）人: 新鄉拓新藥業股份有限公司;新鄉制藥股份有限公司
• 主分類號: C07H13/04
• 分類號: C07H13/04;C07H23/00;C07H19/16;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種1,2,3?三?O?乙酰基?5?脫氧?β?D?核糖的制備方法，屬于核苷藥物合成領域。其反應步驟如下：以肌苷為原料，與有機硼酸反應，對2′和3′羥基進行保護，隨后在硼氫化鉀和三氟乙酸條件下室溫還原，隨后二醇交換脫保護，最后加入醋酐回流反應得到1,2,3?三?O?乙酰基?5?脫氧?β?D?核糖。本合成方法原料易得，步驟短，工藝安全性高，具有工業化應用前景。

技術領域

本發明屬于核苷藥物合成領域，具體涉及卡培他濱關鍵中間體1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖的制備方法的方法。

背景技術

1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖，CAS：62211-93-2，主要用于卡培他濱(Capecitabine)的合成中。卡培他濱是由羅氏公司研制的新型抗腫瘤新藥，于1998年被FDA批準在美國上市，商品名為XELODA(希羅達)。適用于不能手術的晚期或者轉移性胃癌的一線治療，結腸癌輔助化療，并適用于結腸直腸癌的化療、乳腺癌單藥化療或者聯合化療。

公開資料對卡培他濱的工藝路線報道比較多，具有代表性的專利WO2009071726A1曾公開了卡培他濱的合成方法，其采用5-氟胞嘧啶為起始原料，通過使嘧啶環上的氨基發生酰化引入非極性側鏈，再與1,2,3-O-三乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖進行偶聯，最后經水解去除糖基上的雙乙酰基團得到卡培他濱。

目前，文獻關于1,2,3-O-三乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖的合成路線報道，主要有以下幾種：

美國專利US4340729以D-核糖為起始原料，先將其轉化為5-脫氧-D-核糖，再發生三乙酰化反應制備目標產物。此路線比較簡單，也是較為常用的方法。其缺點在于合成路線長，中間體都是油狀物，不易純化，總收率低，尤其是最后一步對5-脫氧-D-核糖的三乙酰化，1位β/α比例低，造成總收率在25-30％，在工業生產中沒有競爭優勢。

CN100432088采用肌苷為起始原料，經碘化、還原、乙酰化等三個步驟制備得到1,2,3-O-三乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖。該路線的起始原料肌苷成本較D-核糖低，但其不足之處在于：以碘作為碘代試劑，分子利用率低，并且在碘代和脫碘代的過程中產生較多黑色的含碘廢水，增加了三廢處理的壓力；碘代反應中大量使用價格昂貴的三苯基磷，并且反應生成的三苯基氧磷很難除盡，給反應后處理、純化帶來困難；總收率低，實際操作總收率不超過60％。

CN102432642B以肌苷為起始原料，經對甲苯磺酰氯酰化得5′-對甲苯磺酰基-6-羥基-9-D-嘌呤核苷，然后在硼氫化鈉作用下還原得5′-脫氧-6-羥基-9-β-D-嘌呤核苷，接著與乙酐經酰化反應制備2,3-O-二乙酰基-5-脫氧肌苷，最后脫糖苷同時乙酰基化得目標產物1,2,3-O-三乙酰基-5-脫氧-D-呋喃核糖。該方法中采用當量的硼氫化鈉安全性差，淬滅時安全大量氫氣生成，安全隱患明顯。同時放大到公斤級規模時，即使采用等當量的對甲苯磺酰化時除了5位之外，明顯量2位對甲苯磺酰化副產物(約12-14％)產生，不易純化，該中間體可以直接引入終產品中，造成產品單雜超標。

對于放大規模而言，各種路線都存在不同程度的不足，加之核苷細微的結構變化在具體反應時性質都會有明顯的差異。目前仍需開發出經操作步驟短，原料來源方便易得，操作過程中安全可控，具備工業化前景合成1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖的技術方案。

發明內容

為了克服上述缺陷，本發明公開了一種1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖的制備方法。以肌苷為原料，與有機硼酸反應，對2′和3′羥基進行保護，隨后在硼氫化鉀和三氟乙酸條件下室溫還原，隨后二醇交換脫保護，最后加入醋酐回流反應得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖。

一種1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖的制備方法，其特征在于，反應方程式如下：