[發明專利]改良神經傳導速度的方法和組合物

在審

• 申請號: 201711036658.8
• 申請日: 2011-01-19
• 公開（公告）號: CN107744519A
• 公開（公告）日: 2018-03-02
• 發明（設計）人: T·D·姆卡蒂;A·R·貝克
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K31/472
• 分類號: A61K31/472;A61K31/437;C07D217/26;C07D471/04;A61P25/00;A61P25/02
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司31100
• 代理人: 余穎

技術領域

本發明一般涉及應用選擇性血管緊張素II 2型(AT₂)受體拮抗劑以在對象中提高神經信號傳導或逆轉受損神經傳導速度，和涉及受損神經信號傳導病癥的治療或預防。

技術背景

神經信號傳導速度或神經傳導速度(NCV)是所有神經信號傳輸的特性。NCV是神經沖動(信號)沿著神經或神經纖維運行的速率。通常以米每秒(m/s)測量。

受損NCV一般是神經損傷的結果。NCV通常涉及神經病，包含例如，周圍神經病，腕管綜合征、尺骨神經病、格-巴二氏綜合征(Guillain-Barré Syndrome)、面肌營養不良和椎間盤突出(herneation)。受損神經傳導速度能造成反射反應減少和外周感覺改變，包含感覺異常和一些情況中的疼痛。

外周神經中神經傳導速度的測量在矯形外科手術、神經學和其他醫學分支方面早就是有價值的診斷工具。速度減少，振幅波動或異常波型指示神經損傷。所述研究也可以用于指示異常情況的發展或發生。因此，所述研究可用于在神經永久損傷發生前采取預防校正措施。

盡管沒有治療神經傳導速度短暫損傷的必要，急性或慢性損傷需要治療。目前，試圖通過確定損傷病因和若有可用治療，則治療病因來治療損傷癥狀。然而，一些疾病或紊亂中，例如一些神經病，對治療潛在疾病或紊亂沒有可用治療。

需要改善NCV或緩解其癥狀的治療并且所述治療能幫助預防進一步神經變性或其他并發癥。例如，在糖尿病患者中，足部缺血和感染是嚴重并且甚至危及生命的事件。已經鑒定出糖尿病足部潰瘍的最常見病因途徑是神經病(感覺缺失)、畸形(例如，跖骨頭突起)和創傷(例如由不合適的鞋造成)的組合。外周神經病加上感覺損傷使腳易受創傷、潰瘍和感染。糖尿病性神經病變損傷依賴于健康C纖維疼痛感受器功能的神經軸突反射。所述神經性病癥也還包含糖尿病性神經病變足中壓力情況(例如損傷或炎癥)下出現的血管舒張反應。此損傷可以部分解釋盡管下肢血管重生成功，為什么糖尿病性神經病變足中的一些潰瘍緩慢愈合或根本不能愈合。顯然，改善NCV的治療能緩解引起有害損傷發展的神經性病癥。但是，盡管關鍵作用神經病變可以在有害衰弱情況發展中起作用，神經病是最難治療的病癥之一。

發現血管緊張素II 1型(AT₁)受體拮抗劑在糖尿病大鼠中逆轉受損神經傳導速度(WO 93/20816)。不幸的是，已知AT₁受體拮抗劑有其他生物學效果，特別是作為抗高血壓藥。用AT₁受體拮抗劑治療受損NCV因此能引起非預期或甚至是排斥性副作用。需要其他更多選擇性或替代治療用于受損神經傳導速度而沒有其他生物學效果。

近期發現選擇性AT₂受體拮抗劑在治療神經性疼痛中有鎮痛作用(WO 2006/066361)，特別是在疼痛性糖尿病神經病變(PDN)中。但是不是所有與受損神經傳導速度相關的神經性病癥都造成神經性疼痛。一些病例中，神經性病癥的第一癥狀是感覺異常，可以與疼痛有關或無關。另外，NCV測量的技術現在在更惡性癥狀和病癥開始前，輔助早期檢測受損或次優的神經信號傳導速度。因此作為早期診斷受損NCV的結果，在一些對象中需要提高或增加神經傳導速度。

令人驚訝的是，本發明發現給予選擇性AT₂受體拮抗劑能提高或增加神經傳導速度。的確，AT₂受體拮抗劑能用于使受損神經傳導速度恢復到正常水平，其能緩解癥狀，例如減少反射反應和改變外周感覺，包含感覺異常，和阻止進一步神經損傷，可以預防神經疼痛的發展和受損神經傳導速度造成的進一步損傷。

發明概述

本發明包含使用選擇性AT₂受體拮抗劑以增加或提高對象神經傳導速度的方法。一種特定方法是治療需要增加神經傳導速度(NCV)的對象的方法，所述方法包含提供對象含有有效量AT₂受體拮抗劑的組合物以增加對象的NCV。另一種方法是逆轉受損NCV的方法，所述方法包含提供對象含有有效量AT₂受體拮抗劑的組合物以逆轉對象的NCV。

還公開了AT₂受體拮抗劑在藥物制備中的應用以治療需要增加神經傳導速度(NCV)或逆轉受損NCV的對象在一個特定的實施方式中，所述方法包含使用有效量的至少一種AT₂受體拮抗劑以制備實現增加NCV或逆轉NCV的藥物組合物。